La transplantation fécale apporte de nouvelles preuves d’efficacité dans l’immunothérapie des cancers. Une série de trois études publiées dans Nature Medicine apporte des résultats positifs pour une greffe sous forme de capsules par voie orale, réalisée avant l’administration d’inhibiteurs de checkpoint dans différents cancers au stade avancé ou métastatique (mélanome, poumon, rein).
Plusieurs travaux avaient déjà été publiés dans le mélanome, l’un des premiers cancers traités par inhibiteurs de checkpoint, mais le niveau de preuves reste plus faible pour d’autres types de tumeurs. Ces dernières années, des études ont mis en lumière le rôle prépondérant du microbiote intestinal dans le développement des cancers et dans la réponse aux traitements anticancéreux. La transplantation fécale est une piste explorée pour améliorer le taux de réponse, en particulier à l’immunothérapie, car un nombre élevé de patients reste non répondeurs (environ la moitié).
Tacito est le premier essai randomisé au monde à comparer les résultats de l’immunothérapie après greffe fécale des répondeurs au placebo
Dr Gianluca Ianuro, Fondazione Policlinico Gemelli à Rome
Dans cette série, deux études se sont intéressées au carcinome rénal métastatique : l’essai italien de phase 2 Tacito (1), randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo chez 45 patients au stade avancé et l’essai de phase 1 Perform (2). De son côté, l’essai en ouvert de phase 2 FMT-Luminate (3), mené par une équipe canadienne (Centre de recherche du centre hospitalier universitaire de Montréal) en collaboration avec des londoniens a évalué la greffe fécale chez 40 patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (n = 20) et dans le mélanome (n = 20).
« Tacito est le premier essai randomisé au monde à comparer les résultats de l’immunothérapie après greffe fécale des répondeurs au placebo », s’est félicitée la Dr Gianluca Ianuro, médecin chercheuse à la Fondazione Policlinico Gemelli et l’Università Cattolica del Sacro Cuore (Rome), l’investigatrice principale de cette étude soutenue par le ministère de la Santé italien.
Des protocoles variés
Les protocoles de transplantation fécale, tous faisant appel à la greffe encapsulée par voie orale, étaient variables selon les études. Dans Tacito, les chercheurs ont utilisé les selles de deux patients ayant eu une réponse complète à long terme après immunothérapie (nivolumab + ipilumab ou nivolumab seul) pour cancer rénal, quand les équipes de FMT-Luminate et de Perform ont fait appel à des donneurs sains sélectionnés. Dans Tacito, une première greffe par coloscopie avec aliquotes fécales ou de placebo était réalisée avant de passer aux capsules orales (conservées au congélateur à - 20 °C) pendant douze à vingt-quatre semaines (cinq capsules trois fois par jour pendant dix jours, soit 150 au total). Dans FMT-Luminate, seules les capsules ont été utilisées avec la prise en une fois sous supervision de 36 à 40 capsules dans les deux heures après décongélation.
Dans Tacito sur le carcinome rénal, les résultats sont en demi-teinte mais encourageants. Les 45 patients inclus étaient traités par l’association anti-PD1 pembrolizumab + anti-angiongénique axitinib. Le critère principal choisi (la survie sans progression à douze mois) n’a pas été atteint avec une différence non statistiquement significative, avec 70 % dans le groupe greffé et 40 % dans le groupe placebo. Pour les critères secondaires, la survie sans progression médiane était significativement plus élevée dans le groupe greffé (vingt-quatre mois versus neuf mois) ainsi que le taux de réponse objective (52 % versus 32 %). L’étude Perform, dont le critère principal était la sécurité pour une phase 1, montre en critère secondaire un taux de réponse objective de 50 % (9/18), dont deux réponses complètes (11 %, 2/18).
L’équipe coordonnée par la Dr Gianluca Ianiro souligne que les bénéfices de la greffe fécale étaient plus marqués chez les patients au pronostic intermédiaire ou péjoratif. « Ce résultat est particulièrement pertinent, alors que ces patients ont moins d’options thérapeutiques et de plus mauvaises réponses », a déclaré la Dr Chiara Ciccarese, oncologue à l’Università Cattolica del Sacro Cuore et co-première autrice.
Dans FMT-Luminate, les conclusions sont plus nettes, au bémol près que l’essai est en ouvert. Les patients avec un cancer du poumon étaient traités par anti-PD1 et ceux avec un mélanome par l’association d’anti-PD1 et d’anti-CTLA4. Le critère principal, qui était le taux de réponse objective, a été atteint : 80 % (16/20) des patients atteints de cancer du poumon étaient répondeurs, « soit presque le double des taux habituellement observés », lit-on dans un communiqué du Centre de recherche du centre hospitalier universitaire de Montréal (CRCHUM). Et, parmi les critères secondaires, 75 % (15/20) des patients atteints de mélanome ayant été greffés ont présenté une réponse.
Les trois études, menées selon des standards stricts de qualité pour limiter le risque infectieux, font état d’une sécurité satisfaisante et d’une bonne tolérance. L’essai Perform suggère même que la greffe fécale diminuerait la toxicité de l’immunothérapie car la plupart des patients répondeurs à la greffe n’ont pas présenté d’événements indésirables majeurs (grade 3 et plus).
Ce n’est pas tant ce qu’on ajoute qui compte, mais ce qu’on enlève
Centre de recherche du centre hospitalier universitaire de Montréal
Éliminer les souches délétères
Mais FMT-Luminate ne s’arrête pas là. « L’aspect le plus surprenant de l’étude ne tient pas seulement à l’ajout de bonnes bactéries », lit-on dans un communiqué du Centre de recherche du centre hospitalier universitaire de Montréal (CRCHUM). Les chercheurs canadiens ont observé que le succès du traitement dépend surtout de l’élimination de certaines bactéries nuisibles déjà présentes dans l’intestin, qui semblent freiner l’action du système immunitaire contre le cancer. Les répondeurs présentaient ainsi significativement moins de certaines souches bactériennes, telles qu’Enterobacter citroniae, E. lavalensis et Clostridium innocuum.
« Ce n’est pas tant ce qu’on ajoute qui compte, mais ce qu’on enlève », résume l’équipe de recherche. En laboratoire, lorsqu’ils ont réintroduit ces bactéries « indésirables » chez des souris, l’effet anticancer de l’immunothérapie disparaissait.
De son côté, l’équipe de Tacito partage ce constat. « L’acquisition ou la perte de certaines souches spécifiques était associée au critère principal, et non la prise de greffe en totalité », résume quant à elle l’équipe italienne. Les chercheurs rapportent bien une augmentation de la diversité bactérienne après greffe – ce qui est considéré comme un marqueur de bonne santé – mais, pour autant, ce n’était pas associé au pronostic à douze mois, ce qui suggère que le critère qualitatif du donneur, plutôt que quantitatif, est déterminant. En allant plus loin, ils rapportent avoir observé que des bactéries telles que Blautia wexlerae sont associées à de meilleur pronostic mais que la relation est inverse pour d’autres, comme Akkermansia massiliensis.
Dans l’essai Perform, il ressort que les patients ayant présenté des événements indésirables majeurs avaient une expansion de la bactérie Segatella copri et des taux élevés d’enzymes bactériennes dérivées du donneur, connues pour être pro-inflammatoires. À l’inverse, la résilience à la toxicité était corrélée au maintien des métabolites protecteurs et de taux élevés de cellules immunitaires régulatrices.
L’ensemble de ces résultats suggère que le microbiote pourrait être prédictif de la réponse à l’immunothérapie. Des stratégies innovantes pourraient le moduler, comme des capsules lyophilisées ou des mélanges de bactéries choisies. « Nos résultats ouvrent la voie à de nouvelles thérapies personnalisées du microbiome et la transplantation fécale est maintenant à l’étude dans le cadre du vaste essai randomisé pancanadien Canbiome2 », a expliqué dans le communiqué du CRCHUM la Dr Arielle Elkrief, chercheuse clinicienne et autrice principale de FMT-Luminate.
(1) S. Porcari et al., Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-025-04189-2
(2) R. Fernandes et al., Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-025-04183-8
(3) S. Duttagupta et al., Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-025-04186-5
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