L’hypoxie intermittente chronique altère le cycle circadien du métabolisme hépatique et systémique. Ce phénomène a été mis en lumière chez la souris par une étude grenobloise, qui a analysé les effets du stress respiratoire sur l’organisme au cours du cycle jour-nuit. Ces résultats ouvrent la porte à des pistes de chronomédecine en ciblant le moment optimal pour administrer un traitement chez les patients avec un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS).
L’étude, publiée dans Science Advances, démontre qu’après quatre semaines d’exposition à des conditions hypoxiques durant le repos, l’horloge biologique hépatique des souris modifiait les rythmes quotidiens de l’activité métabolique.
Les chercheurs ont exposé de manière chronique les souris à un environnement hypoxique intermittent durant leur phase de repos (huit heures en journée pour ces rongeurs nocturnes) pour mimer le SAHOS. En se focalisant sur le foie, ils ont combiné des approches transcriptomiques, métabolomiques et physiologiques afin de suivre les adaptations de l’activité métabolique hépatique à l’hypoxie intermittente au fil du temps.
Optimiser le stockage du glycogène pour faire face à un stress hypoxique
La modification de ce cycle métabolique modifie la régulation circadienne du glucose, des lipides et des voies de l’oxydoréduction avec un déplacement du métabolisme oxydatif vers des processus économes de l’oxygène, (néoglucogenèse, renouvellement du glycogène, mobilisation lipidique). L’indisponibilité intermittente de l’oxygène est ainsi à l’origine d’une adaptabilité fonctionnelle.
Près de la moitié des métabolites hépatiques possède déjà un rythme circadien en conditions normoxiques. En conditions d’hypoxie intermittente chronique, plus d’un tiers des ARN du transcriptome hépatique acquiert un rythme circadien et un quart perd sa rythmicité. Le gain de rythmicité s’est effectué pour des ARN transcrits au milieu de la phase active et la perte de rythmicité circadienne plutôt pour ceux exprimés aux alentours des transitions entre phase lumineuse (repos pour les souris) et sombre (activité), toutes les 12 heures.
Les souris ont progressivement ajusté leur comportement circadien et leur profil physiologique au cours de l’exposition à l’hypoxie intermittente : stabilisation du poids, apport alimentaire, glycémie, activité locomotrice, pronostic du système nerveux autonome. La régulation du cycle métabolique circadien refléterait une adaptation anticipatrice pour optimiser le stockage du glycogène et permettre une mobilisation rapide du glucose en cas de stress hypoxique récurrent.
Mieux comprendre le lien avec les altérations du sommeil
Les résultats montrent donc que l’hypoxie intermittente ne se contente pas d’altérer certaines voies énergétiques majeures orchestrées par le foie, telles que le métabolisme du glucose et des lipides, mais qu’elle en reprogramme profondément l’organisation circadienne.
Pour la suite, les chercheurs envisagent d’explorer dans quelle mesure le traitement du SAHOS pourrait rétablir cette horloge circadienne métabolique, d’abord en mesurant chez la souris les effets de l’arrêt de la situation d’hypoxie. Ils souhaitent aussi mesurer l’activité électroencéphalographique des souris pour déterminer dans quelle mesure les altérations du sommeil induites par le SAHOS influent sur les adaptations systémiques.
S’ils se confirment chez l’humain, ces travaux ouvrent des perspectives en chronomédecine. Certains traitements, notamment ceux agissant sur la glycémie ou le métabolisme lipidique, pourraient avoir une efficacité variable selon l’heure de la journée, justifiant d’optimiser la période d’administration.
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