Une nouvelle étude du groupe d’intérêt scientifique (GIS) ANSM-Cnam Epi-Phare montre une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux (TND), en particulier du trouble du développement intellectuel, chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les quatre mois précédant leur conception.
Ces résultats confirment la pertinence des mesures mises en place par les autorités sanitaires depuis les premiers résultats en mai 2023 d’une étude réalisée à la demande du comité de pharmacovigilance (Prac) de l’Agence européenne du médicament (EMA). En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), qui avait envoyé dès l’été un e-mailing aux professionnels de santé (médecins, pharmaciens et sages-femmes) et mis à leur disposition un feuillet d’information pour les patients, a mis en place « une attestation d’information partagée, depuis le 6 janvier 2025 pour les initiations de traitement et depuis le 30 juin 2025 pour les renouvellements », rappelle-t-elle dans un communiqué.
Un risque de TND augmenté de 24 %
Ces nouveaux éléments sont issus d’une vaste étude de pharmaco-épidémiologie réalisée à partir du registre Epi‑Meres construit par Epi-Phare à partir des données du Système national des données de santé (SNDS). Sont concernés 2,8 millions d’enfants nés en France entre 2010 et 2015 parmi lesquels 4 773 étaient nés d’un père traité par valproate pendant la spermatogenèse (« enfants exposés »). Quelque « 583 de ces enfants présentaient au moins un trouble neurodéveloppemental, dont 149 des troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, 42 des troubles du développement intellectuel, 77 des troubles du spectre de l’autisme, 294 des troubles de la communication et 160 des troubles des apprentissages », précise l’étude publiée en ligne.
Les résultats montrent une augmentation globale de 24 % du risque de TND chez les enfants de père traité par valproate au moment de la conception, comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam – deux médicaments recommandés en première ligne en raison de leur meilleur profil de sécurité. « Plus spécifiquement, le risque de troubles du développement intellectuel apparaît doublé chez les enfants exposés, ce qui se traduit par 3,5 cas supplémentaires pour 1 000 enfants nés d’un père traité par valproate au moment de la conception par comparaison à ceux nés de père traité par lamotrigine ou lévétiracétam », lit-on.
Pour les autres troubles neurodéveloppementaux, l’étude suggère une possible augmentation des risques plus modérée, mais celle-ci nécessite d’être confirmée dans d’autres études.
Quelle conduite à tenir pour les médecins ?
À destination des médecins, l’ANSM tient à rappeler que la prescription initiale du valproate chez les adolescents et hommes susceptibles d’avoir des enfants est réservée aux spécialistes en neurologie, en psychiatrie ou en pédiatrie. La poursuite du traitement peut être réalisée par tout médecin.
Lors de l’initiation du traitement chez un adolescent ou un homme susceptible d’avoir des enfants et au moins une fois par an, le médecin l’informe des risques liés à l’exposition au valproate pour ses enfants ou futurs enfants, lui remet la brochure d’information patient et ensuite signe avec lui une attestation d’information partagée. « Sans ce document daté de moins d’un an en plus de l’ordonnance, le pharmacien ne pourra pas lui dispenser le traitement que vous aurez prescrit », insiste l’ANSM.
Le patient est informé de la nécessité de mesures contraceptives adaptées, y compris pour sa partenaire de sexe féminin, « pendant le traitement et au moins trois mois après l’arrêt de celui-ci ». De même, il doit être prévenu de ne pas réaliser de don de sperme pendant le traitement par valproate ou ses dérivés, et au moins trois mois après l’arrêt de celui-ci. Le patient a la possibilité de faire conserver son sperme avant de débuter le traitement, charge au médecin de l’en informer.
Le médecin doit indiquer au patient de le contacter s’il prévoit de concevoir un enfant et lui recommander de ne jamais arrêter de lui-même le traitement au vu des risques encourus. Pour les patients qui ont conçu un enfant (déjà né ou à naître) lors de leur traitement, il est conseillé de les inviter à faire part de leurs interrogations afin de permettre une prise en charge adaptée. « Pour les parents qui s’interrogent sur d’éventuels troubles du développement de leur enfant, il est possible de les orienter vers les plateformes de coordination et d’orientation (PCO) », préconise l’ANSM.
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