Les cellules CAR-T, une révolution ? « Les cellules CAR-T, c'est vraiment un traitement de rupture », assure le Pr Catherine Thiéblemont, expert lymphomes à l'hôpital Saint-Louis (APHP).
Un enthousiasme partagé par le Pr Nicolas Boissel, expert leucémies dans le même CHU parisien : « Les cellules CAR-T ouvrent l'accès à un univers infini. Rien n'est figé. C'est un système évolutif qui permet de développer de nouvelles stratégies ».
Ce nouvel outil de thérapie génique, qualifié de « révolution » et autorisé actuellement en hématologie, consiste à prélever les cellules lymphocytes T autologues, à les transformer génétiquement de façon à ce qu'ils ciblent les cellules à détruire puis à les réinjecter au patient après chimiothérapie.
Un récepteur chimérique sur les cellules T
Les cellules CAR-T expriment un récepteur chimérique (CAR pour chimeric antigen receptor) après introduction par vecteur viral. Ce récepteur chimérique cible un antigène spécifique, par exemple le CD19 des lymphocytes B en hématologie.
Cette thérapeutique puissante n'est pas sans toxicité. Le syndrome de relargage des cytokines (SRC), potentiellement grave et pouvant toucher différents organes, est fréquent (50-75 % des cas), le traitement reposant sur l'administration de tocilizumab (Roactemra). Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), une allogreffe de moelle après cellules CAR-T est parfois nécessaire.
Pour l'instant, l'AMM a été accordée en 3e ligne dans des hémopathies avancées réfractaires : les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) - « y compris les lymphomes du médiastin et les lymphomes indolents transformés », relève Catherine Thiéblemont pour le Kimriah et le Yescarta - et les LAL pour le Kimriah. En France, une cinquantaine de patients ont été traités par CAR-Tcells, environ 25 pour lymphomes et 25 pour LAL.
Des résultats inégalés dans des hémopathies avancées
Mais le rythme s'accélère. Les résultats importants amènent à repositionner le traitement innovant plus tôt dans la stratégie thérapeutique. « Des essais sont déjà en cours en 2e ligne dans le lymphome en France, explique Catherine Thiéblemont. Aux États-Unis, un essai ouvre en 1re ligne chez des patients avec des facteurs pronostiques péjoratifs, la France ne devrait pas tarder à suivre ».
Les chiffres d'efficacité sont éloquents chez des patients à l'espérance de vie jusque-là de quelques semaines à quelques mois. Dans les lymphomes, le taux de réponse complète est de 46 % à 6 mois, la survie de 56 % à 15 mois de suivi médian.
Dans les LAL, les résultats sont encore plus spectaculaires avec un taux de rémission complète en 1 à 3 mois de 60-93 %. Si les rechutes dans la première année sont de l'ordre de 30-45 % à des phases très avancées, « environ 50 % des patients vont survivre, voire peut-être guérir », explique le Pr Nicolas Boissel.
Une genèse en oncologie solide
Les cellules CAR-T, testées dès les années 2 000 dans l'oncologie solide, se sont rapidement imposées dans les hémopathies liquides. « Les cellules CAR-T ciblent le CD19 exprimé par les lymphocytes B, explique Nicolas Boissel. Les cellules saines sont aussi complètement détruites, mais on peut vivre sans, ce qui n'est pas la même situation dans les cancers du foie ou du poumon ».
Alors que le LAL est le premier cancer de l'enfant, les cellules CAR-T ont l'AMM chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans. « Chez les plus âgés, la toxicité importante n'a pas permis de développer de façon sécurisée, explique Nicolas Boissel. Les enfants ont une meilleure constitution, qui leur permettent de mieux la supporter ».
Une infinité de possibilités
La thérapie génique est en train de remonter les lignes de traitement, et de multiples extensions se profilent, notamment dans les lymphomes du manteau, les lymphomes folliculaires, les lymphomes à cellules T aujourd'hui incurables ou encore les lymphomes de Hodgkin. Dans le myélome, incurable aujourd'hui car « tous les patients rechutent », explique Nicolas Boissel, les résultats de phase 2 sont très encourageants avec une réponse de 80-90 %.
Dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), « cette approche est plus compliquée à développer car le tissu sain de la moelle osseuse exprime la même cible que les cellules immunitaires, explique Nicolas Boissel. Il y a eu 2 ou 3 cas de rémission avec une allogreffe post-traitement ».
Pour Nicolas Boissel, c'est le tout début d'une grande aventure. L'association des cellules CAR-T à des thérapies ciblées commence à être testée, comme les inhibiteurs de tyrosine kinase dans le lymphome LDGCB. À l'institut Curie, le centre d'immunothérapie des cancers étudie de près l'association des cellules CAR-T aux inhibiteurs de checkpoint dans certains cancers solides. « Demain, il est possible que les cellules CAR-T soient testées dans le rejet de greffe et les maladies inflammatoires pour, non pas tuer les cellules, mais réguler l'activation du système immunitaire », projette Nicolas Boissel.
