Traditionnellement centré sur les traitements « durs » du cancer, le congrès de la Société européenne d’oncologie médicale a balayé, cette année, un vaste champ allant de la prévention à l'après-cancer. Avec, en toile de fond, la volonté affichée des oncologues de porter sur le devant de la scène les enjeux sociétaux et politiques qui émergent en parallèle des progrès thérapeutiques et de l’amélioration des connaissances.
Pour son grand retour en présentiel, le congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) a réuni plus de 20 000 personnes à Paris. Pendant cinq jours, du 9 au 13 septembre, sessions présidentielles et communications orales se sont succédé autour des grandes tendances actuelles en cancérologie.
Pollution et cancer, l’étau se resserre
Signe des temps, durabilité et questions environnementales se sont invitées dans les débats, avec notamment la présentation en session présidentielle, de travaux britanniques qui confirment à grande échelle le lien entre pollution atmosphérique et cancer et permettent de mieux comprendre les mécanismes en cause.
Dans un premier temps, les chercheurs ont montré, sur une cohorte de près de 500 000 sujets issus de la base de données UK Biobank, que l’augmentation des concentrations en particules fines (PM 2,5) était associée, pour chaque élévation de 1 ug/m3, à un risque accru de cancer pulmonaire (HR = 1,16), mais aussi de mésothéliome (HR = 1,19), de glioblastome (HR = 1,19), de carcinomes du larynx (HR = 1,26), ou encore de cancers de l’anus (HR = 1,23), de l’intestin grêle (HR = 1,30) ou de tumeurs ORL (lèvres, cavité buccale et pharynx – HR : 1,15). Au niveau pulmonaire, le surrisque était surtout observé pour les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec mutation du gène EGFR. En parallèle, des études in vitro ont montré, d’une part, que les mutations EGFR pouvaient être présentes dans le tissu pulmonaire sain de façon assez fréquente (18 % des échantillons analysés), et, d’autre part, que l’exposition de cellules de l’épithélium respiratoires porteuses de mutations EGFR à des PM 2,5 favorisait leur évolution vers des cellules malignes.
En d’autres termes, les mutations du gène EGFR pourraient non pas être induites par les agents cancérigènes – comme supposé jusque-là – mais apparaître de novo, probablement avec l’âge, avec un potentiel cancérogène intrinsèque plutôt faible mais fortement augmenté en cas d’exposition à des polluants. « Cela nous conduit à penser que la pollution de l’air favorise la cancérogenèse dans les cellules porteuses de mutations à risque, résume le Pr Charles Swanton, rapporteur de ces travaux. La prochaine étape sera de comprendre pourquoi certaines cellules pulmonaires altérées deviennent cancéreuses après avoir été exposées à des polluants, alors que d’autres non. »
D’ores et déjà, cette étude confirme l’importance qu’il y a à réduire la pollution de l’air non seulement pour le climat mais aussi pour la santé, insistent les chercheurs. « Nous avons le choix de fumer ou non, mais nous ne pouvons pas choisir l’air que nous respirons. Comme, probablement, cinq fois plus de personnes sont exposées à des niveaux malsains de pollution que de tabac, c’est un problème mondial majeur », a défendu le Pr Swanton.
Dépistage précoce, les promesses de l’ADN tumoral
Au-delà de la prévention proprement dite, la Société européenne d’oncologie médicale a aussi mis en exergue les évolutions à venir en matière de dépistage. Avec, notamment, la présentation de l’étude Pathfinder qui laisse entrevoir des possibilités de repérage précoce de nombreux cancers par simple prise de sang.
Cette étude prospective a évalué la performance en ambulatoire d’un test sanguin de détection précoce multi-cancers (MCED) basé sur l’analyse de petites séquences d’ADN tumoral circulant (ADNtc) qui présentent un profil de méthylation différent de celui de l’ADN non tumoral. Avec, à la clé, la possibilité de détecter un signal pour plus de 50 types de cancers et d’en prédire l’origine.
Ce test a été évalué chez plus de 6 000 adultes de 50 ans et plus sans cancer connu. Il a détecté un signal cancéreux dans 1,4 % des cas (92 patients). Parmi les participants testés positifs, le diagnostic de cancer a été confirmé ultérieurement dans 38 % des cas. A contrario, lorsque le test était négatif, l’absence de cancer s’est confirmée dans 99,1 % des cas.
Au total, « le test MCED s’est avéré réalisable en pratique ambulatoire sans effets indésirables significatifs et avec une valeur prédictive positive d’environ 40 % », conclut l’abstract.
Pour le Dr Deb Schrag (New York), auteur principal de l’étude, « ces résultats sont un premier pas important pour les tests de détection précoce du cancer et laissent entrevoir la possibilité, à l’avenir, de déceler plus tôt des cancers que nous ne savons pas dépister aujourd’hui ». Même si « le chemin à parcourir est encore long ».
La technique a notamment besoin d’être affinée « pour mieux distinguer l’ADN tumoral et le reste de l’ADN circulant ». Reste aussi à savoir quel sera le bénéfice en termes de morbimortalité. À ce titre, « il faudra réaliser des études comparatives, commente le Pr Fabrice André, co-président du comité scientifique du congrès et directeur de recherche à l’Institut Gustave-Roussy. Nous devons également comprendre ce qu’ils apportent aux patients et comment il convient de leur présenter les résultats. Sans oublier que nous avons besoin d’en savoir plus sur les faux positifs ».
L’ADNtc pourrait également avoir une place dans le suivi des patients et guider la décision thérapeutique, comme en témoigne l’étude Dynamic. Dans cet essai mené chez des patients opérés pour un cancer colorectal, la présence d’ADNtc en post-opératoire était associée à un risque élevé de récidive métastatique. Le dosage de ce marqueur pourrait donc aider à moduler le traitement adjuvant et permettre éventuellement de lever le pied sur la chimiothérapie en cas de négativité.
Les thérapies ciblées toujours d’actualité
Sur le plan thérapeutique, l’ESMO 2022 a confirmé la place de la médecine de précision, avec notamment l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées. Si cette approche n’est pas récente, « on découvre encore de nouvelles mutations pour lesquelles on développe d’autres médicaments », se félicite le Pr Fabrice André.
Ainsi, des inhibiteurs de la protéine Kras commencent à apparaître. « Kras étant mutée dans environ 30 % des cancers du poumon, une part importante des cancers du côlon et près de 90 % des cancers du pancréas, le ciblage de cette protéine est un enjeu de santé publique », souligne le Pr André, toute la question étant de savoir « dans quelle mesure cela peut améliorer le pronostic des patients porteurs de cette mutation ».
L’essai de phase 3 CodeBreak 200 apporte des éléments de réponse dans le cancer pulmonaire. Chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), l’administration en seconde ligne d’un inhibiteur sélectif de Kras, le sotorasib, a permis d’augmenter la survie sans progression par rapport au docétaxel (RR 0,66 après un suivi médian de 17,7 mois) avec un profil de sécurité plus favorable. Aucun bénéfice significatif sur la survie globale n’a été rapporté mais l’étude n’avait pas été conçue dans cette optique.
Pour le Dr Melissa L. Johnson (Nashville), premier auteur de l’étude, « ces données représentent une avancée majeure pour le traitement des patients atteints d’un CPNPC porteurs de mutations Kras G12C et renforce l’importance des tests de séquençage de nouvelles générations pour éclairer les décisions thérapeutiques chez les patients atteints de CPNPC ». Mais pour le Dr Antonio Passaro (Milan, Italie), invité à commenter l’étude, ces résultats soulignent aussi les limites du traitement et les progrès qu’il reste à faire pour cette population de patients.
L’immunothérapie s’attaque aux cancers localisés
L’immunothérapie n’était pas non plus en reste lors du congrès, avec beaucoup de travaux portant sur l’intérêt des inhibiteurs de checkpoint dans les cancers localisés. « Alors que, pour plusieurs cancers, les anti-PD1 ont clairement amélioré le pronostic des patients au stade métastatique, on s’attendait à ce qu’ils transforment radicalement celui des patients ayant un cancer localement avancé mais on s’aperçoit que ce n’est pas si simple », explique le Pr André.
L’étude Niche-2, présentée lors du congrès, plaide pourtant pour un effet véritablement « transformant » de l’immunothérapie en phase précoce, du moins dans certains cancers du côlon. Cet essai confirme la faisabilité, la tolérance et l’efficacité de l’immunothérapie néoadjuvante en pré-opératoire dans les cancers du côlon dMMR non métastique, avec un taux de réponse pathologique majeure de 95 %, dont 67 % de réponse pathologique complète. Aucun patient n’a présenté de récidive de la maladie après un suivi médian de 13,1 mois. S’il est encore trop tôt pour changer les pratiques, ces résultats laissent entrevoir la possibilité, à terme, de s’affranchir de la chirurgie pour certains patients atteints d’un cancer du côlon dMMR précoce, avec une approche de surveillance.
Thérapies cellulaires : des CAR-T cells aux TILs
Du côté des thérapies cellulaires, les TILs (ou lymphocytes infiltrant les tumeurs) ont volé la vedette cette année aux CAR-T cells.
Si les CAR-T cells sont des lymphocytes « tout venant » reprogrammés pour reconnaître et combattre la tumeur avant d’être multipliés puis injectés aux patients, les TILs sont des lymphocytes « tueurs » issus directement de la tumeur. La technique consiste à prélever un petit échantillon tumoral du malade, à isoler puis cultiver ces fameux TILs en laboratoire, avant de les réinjecter au patient après la chimiothérapie.
Alors que les CAR-T cells peinent à s’imposer dans les tumeurs solides, l’essai de phase 3 M14TIL a montré que le recours aux TILs chez des patients atteints de mélanome avancé améliore significativement la survie sans progression par rapport à l’immunothérapie standard. « Cette étude montre pour la première fois dans un essai randomisé et contrôlé que la thérapie cellulaire peut être efficace et bénéfique pour les patients atteints de cancers solides », s'est félicité son auteur principal, le Dr John Haanen (Amsterdam).
« La thérapie TIL est une thérapie extraordinaire », a commenté pour sa part le Pr George Coukos, qui n’a pas participé à l’étude. Cette approche « est un nouveau paradigme pour le traitement des cancers efficace et réalisable à grande échelle, comme le démontrent clairement ces résultats qui suscitent des espoirs pour la gestion et la guérison potentielle des tumeurs solides métastatiques ».
Plus globalement, ces résultats illustrent aussi la montée en puissance des thérapies issues des biotechnologies. « On a eu des petites molécules ciblées, puis des immunothérapies sous la forme d’anticorps et, désormais, on voit clairement arriver les drogues complexes », analyse le Pr André. Avec, outre les thérapies cellulaires, l’avènement des anticorps armés ou immunoconjugués qui combinent chimiothérapies cytotoxiques et anticorps monoclonaux afin d’augmenter la concentration du principe actif au niveau de la tumeur.