Des cellules souches tumorales rendues inoffensives

C’EST UNE APPROCHE, certes encore fondamentale, mais originale que propose une équipe de Pittsburgh dans le traitement du cancer colique. Julie Chandler a présenté à la conférence parrainée par l’American Association for Cancer Research, à Philadelphie, les recherches de son équipe qui visent les cellules souches dans le blocage de la prolifération tumorale. Il s’agit pour l’instant de travaux expérimentaux rendus possibles par une technique de culture sur un système tridimensionnel, que l’équipe a mis au point.

Les cellules souches du cancer colique constituent les racines de la résistance thérapeutique, des métastases et de la récidive a expliqué la chercheuse. Plusieurs laboratoires ont travaillé sur les inhibiteurs notch, d’autres sur les cellules souches. « Notre approche, unique, les combine dans une culture tri-dimensionnelle qui mime ce qui survient chez les patients. » Les modèles animaux n’étant pas appropriés à ce type d’étude.

Les cellules souches se montrent particulièrement aptes à recoloniser une tumeur après traitement, grâce à celles qui ont développé une chimio-résistance. Cette résistance est ensuite conférée aux cellules filles.

Or, puisque les cellules souches se différencient en toutes formes de cellules intestinales renouvelables, elles donnent aussi des cellules épithéliales caliciformes qui, elles, ne se renouvellent pas. L’astuce des Américains est donc de forcer les cellules souches à se différencier uniquement en cellules caliciformes.

Il est connu que la voie de signalisation notch, qui contrôle la différenciation des cellules souches, est inactivée dans les cellules caliciformes. L’équipe, grâce à des techniques de marquage fluorescent, a suivi l’évolution dans son système tridimensionnel de cellules souches soumises à un inhibiteur de gamma sécrétase qui bloque la voie notch. Ils les ont ainsi forcées à se différencier en cellules caliciformes, incapables de favoriser la croissance tumorale. Les inhibiteurs notch pourraient être la solution aux récidives et aux métastases de cancer colique.

« Dr Jekill et Mr Hyde ».

Un gène surnommé « Dr Jekill et Mr Hyde » a été identifié au cours du cancer colique par une équipe néerlandaise. Ce double visage, expliquait Kim M. Smits (Maastricht), consiste en un pronostic plutôt favorable en début d’affection et péjoratif au cours des derniers stades évolutifs.

Il s’agit d’un variant du site de liaison d’un microARN impliqué dans la régulation du gène KRAS, lequel favorise la croissance tumorale. Les chercheurs ont constaté que le variant G de ce site conduit à à une surexpression de KRAS.

Une étude a été menée sur 409 échantillons de tumeurs colorectales à un stade débutant. La survie moyenne des patients avait été de 7,6 ans, mais les porteurs du variant G avaient une majoration de survie de 54 % par rapport aux porteurs du gène non muté. En revanche, sur des tumeurs plus évoluées, la présence du variant G inversait la balance des survies. Tout se passe comme si au début de l’affection le contrôle de KRAS était pris par d’autres voies de régulation, mais que ce contrôle ne s’exerçait plus par la suite, laissant le champ libre à KRAS.

Les télomères-surprise.

L’idée de départ, expliquait Lisa A. Boardman (Rochester, Minnesota), était que chez les sujets ayant précocement un cancer colique, les télomères seraient raccourcis. Ce signe d’un vieillissement prématuré est aussi connu pour favoriser l’apparition des cancers. En mesurant les télomères des leucocytes de 772 patients, de moins de 60 ans, et en les comparant à ceux de 1 660 témoins sains, les chercheurs ont eu quelques surprises. Les patients aux télomères les plus longs avaient 30 % de risque supplémentaire de cancer colorectal que ceux au télomères d’une longueur moyenne. Mais les télomères les plus courts majoraient aussi le risque de survenue. De quoi déterminer deux groupes de cancers coliques, celui à télomères raccourcis, donc liés au vieillissement, et celui à télomères longs, au mécanisme différent.