Des immunothérapies nouvellement homologuées en première ligne des cancers hépatobiliaires avancés

Les cancers hépatobiliaires sont des cancers agressifs au pronostic sombre. Ils comprennent les cancers des voies biliaires (CVB), qui touchent environ 4 000 personnes chaque année en France, et les tumeurs du foie, 10 500 nouveaux cas par an dont 90 % de carcinomes hépatocellulaires (CHC). 

Cancers des voies biliaires : deux fois plus de patients en vie à deux ans

Le diagnostic d’un CVB est souvent tardif : près de 70 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé et les taux de survie relative sont de 20 % à un an et de 6 % à trois ans. « Depuis plus de 10 ans, il n’y a que deux lignes de traitement validées chez des patients non éligibles à la chirurgie : la chimiothérapie gemcitabine/cisplatine en première ligne et le schéma FOLFOX (acide folinique, 5FU et oxaliplatine) en seconde ligne, auquel seul un tiers des patients sont éligibles. D’où l’enjeu d’être efficace dès la première ligne », a souligné la Pr Cindy Neuzillet (Institut Curie, Saint-Cloud). L’arrivée de l’immunothérapie en première ligne de traitement donne un nouvel espoir de prise en charge des patients.

Octroyée le 16 décembre dernier, l’extension d’indication de l’AMM du durvalumab dans les cancers des voies biliaires repose sur les résultats positifs de l’essai de phase III, TOPAZ-1, menée sur 685 sujets. Les patients traités par durvalumab, en association à la chimiothérapie standard (gemcitabine/cisplatine), ont présenté une réduction du risque de décès de 20 % par rapport au bras combinant le placebo à la chimiothérapie. En effet, la survie globale (SG) médiane atteignait 12,8 mois dans le bras durvalumab/chimiothérapie versus 11,5 mois sous chimiothérapie seule (HR = 0,8 [IC95 % 0,66-0,97], p = 0,021). Deux fois plus de patients sous durvalumab/chimiothérapie étaient encore en vie à deux ans, par rapport aux sujets traités par chimiothérapie seule : 24,9 % [17,9-32,5] versus 10,4 % [4,7-18,8]. La survie sans progression (SSP) était elle aussi significativement augmentée : 7,2 versus 5,7 mois (HR = 0,75, p = 0,001).

Quant à la tolérance, aucun nouveau signal n’a été observé avec l’ajout du durvalumab à la chimiothérapie, ni d’augmentation du taux d’arrêts de traitement liés à des effets indésirables. Première et seule immunothérapie indiquée en première ligne de traitement des CVB non résécables ou métastatiques, le durvalumab est déjà intégré comme standard de traitement dans les recommandations de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) et de l’Association française pour l’étude du foie (AFEF). 

Carcinome hépatocellulaire : près d’un tiers des sujets en vie à trois ans

Avec 10 600 nouveaux cas/an en France, le CHC est responsable annuellement d’environ 8 700 décès. Il survient dans 90 % des cas à la suite d’une cirrhose et 77 % des patients touchés sont des hommes (âge moyen 68 ans). Comme pour les CVB, les symptômes ne se manifestent qu’à un stade avancé. Pour ces patients âgés et fragilisés par leur maladie chronique du foie et de nombreuses comorbidités (hypertension artérielle, diabète…), le pronostic est sombre : un patient sur deux décède dans l’année du diagnostic. La survie à cinq ans est estimée à seulement 15 %. Actuellement, aux stades avancés, les patients peuvent bénéficier de traitements à visée palliative : radiologiques locorégionaux ou systémiques (sorafénib ou atezolizumab/bevacizumab).

Mais une nouvelle association d’immunothérapies durvalumab/trémélimumab a été homologuée en Europe le 20 février. Son mécanisme d’action est basé sur la synergie entre l’anti-PD-L1 (durvalumab) et l’anti-CTLA-4 (trémélimumab), optimisant ainsi l’activité antitumorale. Cette double immunothérapie agit sur des sites différents à divers temps de la réponse immunitaire. « La dose unique d’induction de trémélimumab à forte dose active de manière durable le système immunitaire, et permet de limiter la toxicité associée à la répétition de doses. Le durvalumab en entretien maintient l’activité antitumorale des lymphocytes T », a expliqué le Pr Jean-Frédéric Blanc (CHU de Bordeaux). Dans l’étude Himalaya, le schéma thérapeutique testé était le suivant : une dose unique de trémélimumab (20 mg/ml) associé au durvalumab (50 mg/ml) suivie du durvalumab toutes les quatre semaines, versus le traitement standard par sorafénib. À trois ans, près d’un patient sur trois était encore en vie (30,7 %) avec l’association versus un sur cinq (20,2 %) avec le sorafénib. L’amélioration de la SG était significative : 16,4 versus 13,8 mois (HR = 0,78, p = 0,035). Le profil de tolérance était cohérent avec les effets secondaires connus du trémélimumab et du durvalumab, sans ajout de toxicité.

D’après une conférence de presse du laboratoire AstraZeneca, le 8 mars 2023