La mitoxantrone améliore le taux de survie

« CHEZ LES PATIENTS qui rechutent, les modifications de prise en charge n’ont montré que peu d’effets sur le devenir et la leucémie lymphoblastique aiguë demeure une cause majeure de décès chez les enfants. La survie globale s’est maintenue entre 46 et 56 % au Royaume-Uni de 1991 à 2003 » constate l’article rédigé par une équipe internationale, Catriona Parker (Manchester) et coll. Mais au cours de cette période, les modes de rechute se sont modifiés, avec une augmentation du nombre d’atteintes du système nerveux central. Pour améliorer le devenir de ces jeunes patients, la prise en charge de ces récidives a été revue. C’est ainsi qu’est né l’essai ALLR3 (Acute Lymphoblastic Leukemia), comparant deux molécules dans cette indication. Il a montré la supériorité de la mitoxantrone sur l’idarubicine, actuellement utilisée. Son résultat en est si flagrant qu’il a été interrompu prématurément, en décembre 2007.

Agés de 1 à 18 ans.

L’essai était réalisé en ouvert, avec tirage au sort. Il a été mené dans 22 centres au Royaume-Uni et en Irlande, ainsi que dans 9 autres en Australie et Nouvelle-Zélande. Sur les 239 patients, âgés de 1 à 18 ans, 216 ont participé à l’étude, 109 analysés sous idarubicine et 103 sous mitoxantrone. Tous rechutaient d’une LLA. Ils ont été répartis en trois groupes de risque (élevé, intermédiaire et standard). Cette classification était effectuée selon la durée de la rémission, le site de la rechute et l’immunophénotype.

Après trois séquences de traitement tous les patients des deux groupes à risque les plus élevés ont bénéficié d’une greffe de cellules souches allogéniques, à condition que le nombre de cellules résiduelles soit au moins égal à 10^-4. Chez ceux des deux groupes à risque les plus faibles, dont le taux était inférieur à 10^-4, la chimiothérapie était continuée. L’objectif de l’équipe était une évaluation de la survie sans progression.

Les données ont été très en faveur de la mitoxantrone. En effet, si la survie sans progression de la maladie, à 3 ans, était de 35,9 % dans le groupe sous idarubicine, elle passait à 64,6 % sous mitoxantrone (p = 0,0004). Il en va de même pour la survie globale à 3 ans avec, respectivement, 45,2 % et 69 % (p = 0,0004). La détection de la maladie résiduelle minimale était faite par analyse des récepteurs antigéniques par PCR. Cette évaluation, en fin de traitement, a permis de déterminer les candidats à la transplantation de cellules souches allogéniques.

Les auteurs constatent que la différence dans la survie sans progression tient davantage à une diminution des événements (progression, rechute, décès) qu’à une augmentation des effets délétères du traitement (décès d’origine thérapeutique, malignité secondaire).

Un avantage sur les cellules quiescentes.

Le choix des molécules thérapeutiques avait été fait en raison de leur mode d’action. L’idarubicine est connue pour l’action de ses métabolites sur le système nerveux central. La mitoxantrone a été choisie en raison de son profil de chimiosensibilité dans les rechutes de LLA et pour son action spécifique sur les cellules B. En outre, l’idarubicine est un poison de la topoisomérase IIalpha, elle vise les cycles cellulaires. La mitoxantrone agit également sur la forme bêta de l’enzyme, ce qui lui confèrerait un avantage sur les cellules quiescentes.

Les deux molécules se lient aux tissus après les perfusions et peuvent être détectées plusieurs mois plus tard. Dans le contexte de l’essai ALLR3, il semble bien que la mitoxantrone montre un effet cytotoxique retardé. Pour les quelques patients non transplantés et toujours sous cette molécule, la toxicité hématologique a cru pendant les dernières périodes de traitement. Ce qui laisse à penser que la mitoxantrone pourrait affecter le foyer des cellules souches hématopoïétiques, rendant l’environnement moins favorable aux cellules leucémiques et plus propice à la greffe.

« Nos résultats suggèrent que, tandis que nous attendons que les thérapies ciblées deviennent une réalité, les traitements cytotoxiques conventionnels conservent leur place dans le traitement des LLA » concluent les chercheurs.

Lancet, vol 376, pp. 2009-2017.