La toute jeune Société française d'immunothérapie des cancers (FITC), créée en 2019, s'alarme des difficultés d'accès aux immunothérapies en France et l'a fait savoir lors d'un point presse, alors qu'elle prépare une série de recommandations pour la rentrée.
La raison d'être de la FITC est de « rassembler toutes les forces vives en France autour des immunothérapies des cancers, explique la Dr Marion Alcantara, présidente de la FITC et hématologue au centre d'immunothérapie des cancers de l'Institut Curie. Un de nos axes majeurs est d'améliorer l'accessibilité des immunothérapies. »
Les immunothérapies regroupent les anticorps monoclonaux (nivolumab, pembrolizumab…), les virus génétiquement modifiés (T-VEC, Adstiladrin…), les anticorps bispécifiques (blinatumomab, teclistamab…) et les CAR-T cells (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel…). Pour le Pr Aurélien Marabelle, responsable du laboratoire de recherche translationnelle en immunothérapie de Gustave Roussy, ces immunothérapies sont une révolution thérapeutique : « Elle procure pour les patients qui y répondent des rémissions prolongées et on parle même de guérison pour certains qui répondent complètement. »
Selon la FITC, il s'écoule en médiane 6 mois entre l'autorisation de mise sur le marché (AMM) accordée pour une immunothérapie par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et celle accordée par l'agence européenne des médicaments (EMA), 4,6 mois supplémentaires entre l'AMM européenne et l'avis de la Haute Autorité de santé (HAS), puis 12,4 mois encore entre ce nouvel avis et la parution au « Journal officiel » du prix et du remboursement issus des négociations entre le laboratoire et le comité économique des produits de santé (CEPS). Au total, les patients américains qui en ont les moyens (ou une bonne mutuelle) ont accès à ces traitements plus de 23 mois plus tôt que les patients français.
Un décalage croissant entre les standards de soins
« Les conséquences à ce décalage conséquent, c'est que les patients français ont un accès retardé à des traitements qui allongent leur espérance de vie, voire les guérissent, explique la Dr Alcantara. Et comme les standards de soins ne sont plus les mêmes, la France n'est plus bien placée pour participer aux essais cliniques. »
La manière dont se sont mis en place les essais cliniques en France est également problématique aux yeux des spécialistes. S'ils sont satisfaits de l'amélioration des délais de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour les études de phase 1 en oncologie via les circuits Fast Track, ils déplorent le fait que les comités de protection des personnes (CPP) aient été rendus obligatoires, mais sans moyens supplémentaires pour leur mise en place. « Le problème majeur, c'est qu'ils dépendent de la disponibilité de bénévoles tirés au sort et qui donc n'ont pas nécessairement l'expertise nécessaire, reproche le Pr Marabelle. Les CPP ne sont pas professionnalisés, ils n'ont pas de site web dédiés ou de point de contact pour que nous sachions quand ils vont rendre leur conclusion. On attend encore leur réponse par courrier papier. Il y a un problème de visibilité. »
Révolution lente
Pour les spécialistes rassemblés au sein de la FITC, la nature même des immunothérapies constitue un challenge face àun circuit d'évaluation et d'autorisation du médicament jugé trop rigide et peu adapté. Ils prennent en exemple les anti-PD1 dont les études montrent une efficacité, certes variable, dans toute une gamme de cancers. « Ce n'est pas tant l'histologie du cancer que la biologie de la tumeur qui est importante, résume le Pr Marabelle. Or, nous avons des agences qui ont été habituées à donner une AMM sur la base d'une indication - cancer du poumon, cancer ORL… - mais ne sont pas capables de donner une AMM à un médicament sur la base de biomarqueurs. » Ainsi, les anti-PDL1 sont disponibles à tous les patients porteurs de l'anomalie MSI ou TMB aux États-Unis, quel que soit leur type de cancer, alors qu'en Europe, le traitement n'est autorisé que pour cinq types de cancer.
« Dans certains cas, les études randomisées de phase 3 ne sont pas adaptées à la thérapeutique que l'on souhaite évaluer, poursuit le spécialiste. Les études randomisées sont utiles pour les traitements qui ne représentent pas une avancée majeure car on en a besoin pour démontrer un bénéfice. » Pour ce spécialiste, cette méthodologie ne peut plus être appliquée aux immunothérapies pour plusieurs raisons. La première d'entre elles est qu'elle présuppose que tous les patients sont équivalents. « C'était vrai pour les chimiothérapies, mais ça ne l'est plus avec les immunothérapies où il y a d'énormes différences entre les patients qui ont une réponse complète au traitement et ceux qui ne répondent pas ou partiellement, précise-t-il. De manière générale, Il faut vraiment faire confiance aux remontées de terrain, venant d'experts. »
Le « dogmatisme » de la HAS dénoncé
« Nous avons aussi le problème lié au dogmatisme de la HAS qui va donner des ASMR V - amélioration du service médical rendu V, le plus mauvais - à des médicaments simplement parce qu’il n'y a pas de comparateur », prévient la Dr Alcantara. Prenant l'exemple du Cilta-Cel, une thérapie CAR-T cells indiquée dans le myélome, la Dr Alcantara rappelle que les résultats obtenus en phase 2b étaient « du jamais vu », avec « une médiane de survie et une médiane de survie sans progression non atteinte au bout de 28 mois de suivi médian chez des patients réfractaires après trois lignes de traitement, alors que la survie médiane sans progression est de 4,5 mois et la survie médiane est de 12,4 mois chez ces patients ».
Sur la base de ces résultats, un accès précoce a été attribué en juin 2022. Cinq mois plus tard, la HAS a attribué un ASMR V, faute d'un bras comparateur. « À la suite de cet avis, le laboratoire a décidé de transférer les slots de fabrication des patients français aux patients allemands, regrette la Dr Alcantara. C'est l'exemple flagrant de l'incohérence entre l'accès précoce et l'accès dans le droit commun. »
En octobre prochain, la FITC va organiser une journée des patients autour de la thématique des immunothérapies. La société savante publiera à cette occasion les recommandations d'un groupe d'experts qu'elle a mis sur pied pour s'attaquer aux questions d'inéquité d'accès aux traitements.
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