LA COÏNCIDENCE est originale. Une molécule utilisée dans une conséquence de la chirurgie du cancer de la prostate, le sildénafil, pourrait en potentialiser la chimiothérapie par doxorubicine. Tout en limitant la cardiotoxicité de ce dernier. Le travail a pour l’instant été mené sur la souris par Anindita Das et coll., Richmond (Virginie).
« Notre étude montre que le traitement par sildénafil et doxorubicine a entraîné une réduction significative de la croissance tumorale et a stimulé l’activité caspase-3. L’association a aussi réduit la dysfonction cardiaque induite par la doxorubicine, ce qui est compatible avec notre étude antérieure… Le sildénafil réduisait l’apoptose des cardiomyocytes, maintenait le potentiel de membrane mitochondrial, préservait l’intégrité des myofibrilles et évitait l’allongement de l’espace QT à l’ECG. »
L’idée de cette recherche est née d’un double constat. Le premier concerne les limites du traitement par doxorubicine en raison de ses effets secondaires et de sa toxicité. Cet antimitotique est connu pour entraîner une myélosuppression, une alopécie, des nausées sévères, des vomissements, une stomatite, une cardiotoxicité cumulative et forte multirésistance des cellules tumorales après plusieurs administrations. D’un autre côté, l’équipe avait déjà constaté pour le sildénafil et les autres inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase (5-PDE) une puissante cardioprotection lors du syndrome d’ischémie-reperfusion, de la cardiomyopathie due à la doxorubicine et de l’insuffisance cardiaque post-infarctus. De plus l’expression de la 5-PDE est majorée au cours de nombreux carcinomes humains (sein, côlon, vessie, poumon) suggérant son rôle dans le contrôle de la croissance et de la mort cellulaires.
Accentué l’apoptose.
Le travail a été mené sur des souris transgéniques porteuses de cellules cancéreuses prostatiques humaines. L’association thérapeutique a accentué l’apoptose induite par la doxorubicine au niveau des cellules tumorales. Cette mort cellulaire était induite par une stimulation de la libération de radicaux libres, une action sur diverses protéines comme une sur-régulation de l’activité des caspases 3 et 9, une réduction de l’expression de Bcl-xl et une phosphorylation de Bad. Chez les souris la potentialisation des deux molécules a occasionné une réduction de la taille de la tumeur.
En ce qui concerne la fonction cardiaque elle a été évaluée par échocardiographie. Dans le groupe de souris sous sildénafil l’équipe a constaté une amélioration de la fraction d’éjection et de la fraction de raccourcissement ventriculaires gauches.
Comme on peut s’en douter, les auteurs concluent sur la nécessité d’une confirmation clinique avant de faire de l’association un « outil thérapeutique ».
Proceedings of the National Academy of Sciences, édition en ligne, doi/10.1073/pnas.1006965107.
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