Les cellules métastatiques emportent leur soutien logistique

DE NOTRE CORRESPONDANT

L’UN DES MOYENS par lesquels les tumeurs métastatiques pourraient créer un environnement « favorable » à leur croissance dans un nouvel organe est de préparer un site « prémétastatique » au travers de la sécrétion de facteurs tumoraux. Les chercheurs de la Harvard Medical School de Boston avaient montré, dans des travaux antérieurs, que des cellules stromales (cellules sécrétrices de facteurs de croissance tels que les fibroblastes) dites « voyageuses », issues de la tumeur originelle, survivent dans le courant sanguin lors de l’implantation de fragments tumoraux chez un hôte nouveau. Restait à savoir si ces cellules voyageuses pouvaient être transportées de la tumeur primitive au site secondaire chez un même hôte.

Les chercheurs montrent d’abord, après implantation de cellules de carcinome pulmonaire métastatique de Lewis (LLC1) sous la capsule rénale de souris Actb-GFP exprimant la GFP (protéine fluorescente verte), que ces cellules sécrètent dans le courant sanguin des fragments hétérotypiques contenant des cellules GFP de l’hôte, et qu’elles ont une durée de vie allongée. Des fragments tumoraux fluorescents injectés à des souris non-GFP de type sauvage restent détectables jusqu’à deux semaines après l’injection. Il est intéressant de noter que le nombre de nodules métastatiques contenant des cellules stromales GFP+ formés chez les souris s’accroît, ce qui suggère que les cellules stromales associées à la tumeur primitive sont impliquées dans la formation des nodules métastatiques. Les auteurs ont réussi à déterminer que ces cellules stromales sont de nature mésenchymateuse.

Déplétion sélective par la toxine diphtérique.

Afin de prouver que les fibroblastes issus de la tumeur primitive affectent le processus métastatique, les auteurs ont réalisé leur déplétion sélective au niveau des foyers métastatiques, au moyen du traitement, par la toxine diphtérique (DT), de fibroblastes associés au carcinome (CAF) humain (beaucoup plus sensibles à la DT que les cellules murines). Des tumeurs ont été développées par co-implantation de cellules LLC1 et de CAF humains chez des souris SCID. Après résection des tumeurs primitives, on observe une réduction significative du nombre de métastases et un allongement de la survie des souris (par rapport à des animaux contrôles) chez les souris co-implantées LLC1-CAF, mais pas chez les souris chez qui n’avaient été implantées que les cellules LCC1.

Enfin, une analyse a été conduite avec des cellules provenant de patients atteints de métastases cérébrales secondaires à des carcinomes du poumon, du sein, du rein ou de l’endomètre. Ces échantillons tissulaires métastatiques, ainsi que des tissus contrôles (provenant de cerveaux indemnes ou atteints de glioblastome), ont été marqués par la α-SMA (α-smooth muscle actin). Les Américains ont observé la présence de fibroblastes α-SMA positifs répartis en foyers au sein des métastases cérébrales, alors que dans les tissus contrôles les seules cellules marquées étaient des péricytes ou des cellules musculaires lisses. En outre, des cellules CD10+ (un marqueur spécifique du stroma endométrial) ont pu être détectées dans le cas où la tumeur cérébrale était secondaire à un cancer de l’endomètre.

L’ensemble de ces travaux plaide en faveur de l’implication directe des cellules stromales de la tumeur primitive dans le processus métastatique. Ces cellules, qu’on qualifie de « voyageuses », survivent dans le courant sanguin et se multiplient au niveau des nodules métastatiques dont elles facilitent la croissance initiale, peut-être au travers d’une action angiogénique car les fibroblastes associés au carcinome expriment des gènes pro-angiogéniques comme le VEGF. Il serait maintenant intéressant de savoir si les thérapies néo-adjuvantes (pré-opératoires) de la tumeur primitive pourraient agir sur ce processus.

DG Duda, RK Jain et coll. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. PNAS (2010) Publié en ligne