OTS964, une thérapie ciblée s’avère très prometteuse contre les cancers

« Nous avions identifié la cible moléculaire de ce médicament il y a 10 ans, mais cela nous a pris presque une décennie pour trouver un moyen efficace de l’inhiber. Après avoir prospecté initialement 300 000 molécules, puis synthétisé 1000 d’entre elles, nous avons découvert que quelques-unes étaient susceptibles d’agir chez l’homme. Nous pensons maintenant avoir un anticancéreux très prometteur » explique le Dr Yusuke Nakamura (Université de Chicago) qui décrit cette recherche préclinique dans « Science Translational Medicine ».

OTS964 inhibe la protéine kinase TOPK (T-lymphocyte-activated killer cell-originated protein kinase), une enzyme surproduite dans de nombreux types de cancers (poumon, sein, vessie, cerveau, pancréas, foie, lymphome, etc…) avec l’avantage d’être absente dans les organes vitaux. La surexpression de TOPK est corrélée au mauvais pronostic des cancers du poumon et du sein.

Mort par apoptose

Elle joue un rôle essentiel dans la division des cellules cancéreuses, précisément dans la phase finale appelée cytocinèse. « Sans TOPK, les cellules ne peuvent pas se diviser ; elles ne peuvent pas se séparer et restent attachées par un petit pont. Lorsque celui-ci finit par se rompre, les cellules sont incapables de refermer leur membrane et meurent par apoptose », précise Nakamura.

L’effet antitumoral d’OTS964 a été démontré chez la souris greffée avec un cancer du poumon agressif (TOPK-positif). Une fois les tumeurs ayant atteint la taille d’un grain de raisin (200 mm³), le traitement a été débuté.

L’administration orale d’OTS964 (100 mg/kg par jour, pendant 2 semaines) entraîne une régression complète des tumeurs chez les 6 souris traitées, aux dépens d’une hématotoxicité transitoire (leucopénie et thrombocytose pendant 2 semaines).

Et l’injection intraveineuse d’une forme liposomale d’ OTS964 (2 fois par semaine pendant 3 semaines) entraine une régression complète des tumeurs sans aucune toxicité décelable.

Même si cette étude est petite, ces résultats sont remarquables. « Il est rare d’observer une régression complète des tumeurs dans un modèle souris », souligne Nakamura.

Un essai clinique de phase 1 devrait débuter à l’automne 2015. Puisque la protéine TOPK est surproduite dans la majorité des cancers du sein triple négatif (ER/PR/HER2), des inhibiteurs de TOPK pourraient offrir un traitement précieux pour ces patientes aux options limitées.

Science Translational Medicine, 22 octobre 2014, Matsuo et coll.