Trois nouveaux loci de susceptibilité pour le cancer de la vessie

LE CANCER DE LA VESSIE est, en terme de fréquence, le 4e cancer chez les hommes ; sa récidive fréquente oblige à pratiquer des examens réguliers à vie.

Parmi les facteurs de risque, outre le tabagisme et l’exposition professionnelle aux amines aromatiques, une histoire familiale de cancer de la vessie expose à un doublement du risque de développer ce cancer.

Il existe toutefois peu de familles ayant de multiples cas de cancers de la vessie, et l’étude de ces familles n’a pas permis d’identifier des mutations à pénétrance élevée.

Des méta-analyses de gènes candidats ont suggéré que le phénotype NAT2 acétyleur lent et une délétion (fréquente) du gène GSTM1 (chromosome 1p13.3) sont associés à un risque accru de cancer de la vessie. De plus, de récentes études d’association génomique ont identifié des variants communs à risque sur 4 loci : 3q28 (TP63), 4p16 (TMEM129 et TACC3-FGFR3), 8q24.21 et 8q24.3 (PSCA).

Une équipe du National Cancer Institute (NIH, États-Unis) dirigée par le Dr Nathaniel Rothman, en collaboration avec d’autres équipes américaines et européennes, rapporte maintenant dans la revue « Nature Genetics » les résultats d’une large étude génomique d’association conduite en trois phases.

La phase 1 a confirmé les précédents loci de susceptibilité identifiés (3q28, 4p16, 8q24.21, 8q24.3) ainsi qu’un loci qui avait été suggéré (5p15.33; TERT-CLPTM1L). L’analyse combinée des 3 phases a permis d’identifier des variants dans trois nouvelles régions génomiques qui contribuent au risque du cancer de la vessie :

- locus sur le chromosome 22q13.1 dans une région sans gène, à une certaine distance des gènes APOBEC3A (catalytic polypeptide-like 3A) et CBX6 (chromobox homolog 6) ;

- variant sur le chromosome 19q12 au sein du gène CCNE1(cycline E1) ; le variant est associé à des tumeurs de haut grade à risque élevé ;

- variant sur le chromosome 2q37.1 dans le gène UGT1A (uridine 5’ diphosphogluccuronosyltransférase 1 A) qui encode une famille de protéine UGT ; ces protéines facilitent, par glucuronisation, l’élimination biliaire et urinaire de substances (dont les carcinogènes dans la fumée de cigarette). La perte tissulaire ou l’expression réduite des UGT a été associée à des cancers gastro-intestinaux et au cancer de la vessie.

L’étude confirme aussi l’association de la délétion du gène GSTM1 avec un risque accru de cancer de la vessie, mais révèle que l’association est la plus forte chez ceux qui n’ont jamais fumé.

Elle révèle aussi que le génotype AA du gène NAT2 (acétyleur lent) est associé à un risque accru de cancer de la vessie uniquement chez les fumeurs ; cette interaction est tout à fait compatible avec le rôle que joue NAT2 dans la détoxification des carcinogènes de la vessie, tels les amines aromatiques de la fumée du tabac.

Les chercheurs estiment qu’il reste à identifier encore deux douzaines de variants conférant une susceptibilité de même effet modéré pour le cancer de la vessie.

Identifier les personnes à haut risque.

Les prochaines études devront définir les variants fonctionnels dans les 3 nouveaux loci de susceptibilité. « Cela pourrait éclairer les mécanismes biologiques de ces associations », notent les chercheurs, « et poser les bases pour développer de meilleures approches préventives, diagnostiques et/ou thérapeutiques. »

« Dans le futur, avec la découverte de l’ensemble complet des facteurs de risque génétique pour le cancer de la vessie, nous pourrions avoir un outil pour identifier les personnes à haut risque de cancer de la vessie ou peut-être à haut risque de récidive après traitement », explique au « Quotidien » le Dr Rothman.

Les chercheurs du NCI, avec leurs collaborateurs européens et américains, envisagent d’élargir l’étude en incluant plusieurs milliers de cas supplémentaires, afin d’identifier d’autres facteurs de risque génétique du cancer de la vessie et étudier comment les variants génétiques modulent le risque de récurrence et la survie du cancer de la vessie.

Nature Genetics, Nathaniel Rothman, Montserrat Garcia-Closas et coll., DOI: 10.1038/ng.687