LORSQU’UN adénocarcinome ductulaire du pancréas dépasse les ressources chirurgicales, la chimiothérapie se montre d’un faible recours. Une équipe américaine de Philadelphie propose d’y associer un agoniste CD40 sous la forme d’un anticorps monoclonal (CP-870,893). De fait, Gregory L. Beatty et coll. ont enregistré un certain niveau d’efficacité thérapeutique, même si, il faut bien le reconnaître, le pronostic demeure péjoratif. À l’inverse de ce qui se voit habituellement, quand l’expérimentation humaine suit celle chez l’animal, les auteurs, dans une seconde phase, ont testé le protocole chez la souris. L’objectif était alors de comprendre le mode d’action de l’agoniste du CD40. Une surprise leur était réservée. Alors qu’ils s’attendaient à une réponse par cellules T, ils ont constaté que l’activité antitumorale était le fait des macrophages.
La phase de test en clinique humaine avait été suggérée par un constat antérieur de l’équipe. Les leucocytes infiltrent activement le compartiment stromal de l’adénocarcinome. Ils mettent en place une immunosuppression. L’hypothèse était donc de tenter d’inverser ce processus immunosuppresseur grâce à des CD40, dont l’activité est connue dans cette indication.
Ils ont enrôlé 21 patients non-opérables, n’ayant jamais reçu de chimiothérapie. Ils ont bénéficié, par cycles de 28 jours, de gemcitabine, trois séances, associées à l’agoniste CD40, une fois par cycle (à J3). Le traitement a été bien toléré.
Médiane de survie de 7,4 mois.
Le suivi a été réalisé par PET-scan et scanner. Sur les 21 patients, 4 ont montré une réponse partielle, 11 une stabilisation et 4 une aggravation de la tumeur. La médiane de survie sans progression a été de 5,6 mois et la médiane de survie de 7,4 mois (de 5,5 à 12,8 mois). « Ainsi, le traitement par CP870,893 et gemcitabine a montré une efficacité thérapeutique » constatent les auteurs.
La compréhension du processus thérapeutique est venue de souris modifiées génétiquement pour exprimer un modèle d’adénocarcinome ductulaire. Elles ont reçu le même traitement (l’agoniste CD40 choisi était le mAb FKG45) avec un protocole adapté. L’analyse des rongeurs montre que la stimulation de la voie des CD40 ne déclenche pas d’infiltration de la tumeur par les cellules T. Elle est insuffisante pour déclencher une immunité antitumorale par cellules T. L’équipe a également constaté que les cellules de l’adénocarcinome sont CD40 négatives alors que celles du stroma sont CD40 positives. En fait, au cours des 18 premières heures de traitement, il existe une déplétion transitoire des macrophages issus du sang périphérique due à l’anticorps monoclonal. Ce dernier se fixe à ces macrophages qui secondairement migrent au sein de la tumeur. Ils y exercent alors une activité tumoricide et permettent l’évacuation du stroma tumoral.
Science, vol 331, pp. 1612-1616.
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