Une nouvelle piste dans le gliolastome multiforme

LE GLIOBLASTOME multiforme (GBM) garde un pronostic très sombre en dépit de la multithérapie par la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Les essais de phase III du Cintredekin Besudotox, un médicament basé sur la fusion d’un agent cytotoxique bactérien (une exotoxine tronquée de Pseudomonas) et de l’IL-13, qui se fixe au récepteur de l’IL-13 (IL-13Rα2) présent à la surface des cellules du GBM, ont révélé les limites de cette molécule pourtant prometteuse avec, en particulier, une neurotoxicité rattachée, semble-t-il, à sa liaison au récepteur IL4R/IL13R, exprimé par les cellules cérébrales normales.

L’équipe de Maria Castro (Université de Californie) a utilisé un vecteur adénoviral recombinant à promoteur régulé codant à la fois pour une IL-13 humaine mutée, fusionnée à l’exotoxine de Pseudomonas, et pour une IL-4 humaine mutée qui se lie au récepteur physiologique IL4R/IL13R sans interagir avec l’IL-13Rα2 (vecteur Ad.mhIL-4.TRE.mhIL-13-PE). Ce concept de vecteur « bidirectionnel » a donc pour objectif d’éviter la fixation du composé aux cellules cérébrales indemnes tout en assurant sa forte affinité pour les cellules tumorales.

Pas de neurotoxicité apparente.

Testé d’abord in vitro, sur des cellules GBM, le vecteur Ad.mhIL-4.TRE.mhIL-13-PE démontre une cytotoxicité puissante, tout en épargnant des astrocytes et neurones dérivés de cellules progénitrices neurales humaines. Ensuite, des souris chez qui des cellules GBM humaines avaient été implantées au niveau du striatum, ont été traitées, cinq jours plus tard, par Ad.mhIL-4.TRE.mhIL-13-PE. Les auteurs observent un taux de survie à long terme (100 jours) d’environ 70 % chez les souris traitées alors que les animaux contrôles succombent plus ou moins rapidement aux lésions tumorales. La recherche d’une éventuelle neurotoxicité, chez des rongeurs immunocompétents (souris BALB/c), ne révèle aucune altération de l’architecture cérébrale, ni aucune démyélinisation ou manifestation inflammatoire patente.

L’efficacité et la tolérance du vecteur recombinant ont alors été évaluées après avoir implanté des cellules de tumeur GBM12 primaire intracrânienne humaine, qui présentent des propriétés biologiques et histologiques comparables à la tumeur humaine, dans le cerveau de souris Rag1-/- traitées, cinq jours plus tard, par Ad.mhIL-4.TRE.mhIL-13-PE. L’équipe américaine observe une régression de la tumeur, une survie à long-terme d’environ 30 % et un accroissement de la survie moyenne (de 63 jours vs 20 jours chez les animaux contrôles), sans signes de neurotoxicité.

La tumeur humaine.

Enfin, pour se rapprocher davantage de la situation clinique chez l’homme, les auteurs ont conduit une nouvelle expérimentation, cette fois chez des souris immunocompétentes syngéniques porteuses de gliomes intracrâniens exprimant, comme la tumeur humaine, le récepteur IL-13Rα2. Les rongeurs, traités sept jours après par une injection intra-tumorale de l’Ad.mhIL-4.TRE.mhIL-13-PE, présentent un taux de survie de plus de 50 % sur une période prolongée (plus de quatre mois). On observe une régression complète de la tumeur sans manifestations neurotoxiques ni signes inflammatoires manifestes. Les effets du traitement se maintiennent donc dans le contexte d’un modèle immunocompétent.

Les résultats obtenus avec le vecteur adénoviral recombinant bi-directionnel (IL-13/IL-4) conçu par les chercheurs américains, en démontrant une activité cytotoxique supérieure au Cintredekin Besudotox, au moyen d’une injection intra-tumorale unique et sans exposer aux effets neurotoxiques de ce dernier, sont donc très encourageants dans le cadre de la recherche sur les thérapeutiques ciblées du glioblastome.

› Dr BERNARD GOLFIER

M Candolfi, MG Castro et coll. Gene therapy-mediated delivery of targeted cytotoxins for glioma therapeutics : efficacy in the absence of neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA, (2010) Publié en ligne