Une origine amérindienne liée à la rechute dans la LAL de l’enfant

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LA LEUCÉMIE aiguë lymphoblastique (LAL), le cancer le plus fréquent chez l’enfant, présente aujourd’hui une excellente réponse aux traitements, avec une survie à cinq ans qui dépasse 80 % dans la plupart des pays industrialisés. Toutefois, tous les enfants n’ont pas bénéficié de ce progrès de la même façon.

Des différences ethniques dans la survie ont été rapportées dans de nombreuses études cliniques, avec des survies moins bonnes chez les enfants afro-américains et hispaniques, sans que les causes - génétiques et non génétiques - soient connues.

« Pour surmonter la disparité sociale, il faut comprendre les raisons qui la sous-tendent. Bien que l’origine génétique puisse ne pas expliquer complètement les différences ethniques dans le risque de rechute ou le risque de réponse au traitement, cette étude montre clairement pour la première fois que l’origine génétique est un facteur contribuant très important », souligne le Pr Jun Yang (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis), premier signataire de l’étude publiée dans la revue « Nature Genetics ».

Yang et coll. ont conduit une étude génomique auprès d’un groupe de 2 553 enfants atteints de LAL (traités à St. Jude ou dans les hôpitaux du Children’s Oncology Group), dont l’origine ethnique signalée par les parents était très diverse et représentative de la population des États-Unis (caucasiens, afro-américains, hispaniques, asiatiques, et autres).

Risque majoré de 59 %.

Analysant plus de 444 000 variations génétiques (SNP) communément trouvées dans le génome, les chercheurs ont découvert que la composante de variation génomique co-ségrégant avec l’origine amérindienne est associée à un risque accru de rechute, même après ajustement pour les facteurs pronostiques connus (dont la maladie résiduelle minime).

Ainsi, les enfants dont le patrimoine génétique reflète une origine amérindienne d’au moins 10 % (par rapport à moins de 10 %), un sous-groupe représentant un quart des patients dans l’étude (25 %), ont un risque de rechute accru de 59 %.

Cela conforte le haut risque de rechute de la LAL observé chez les Hispaniques (qui ont un fort pourcentage d’origine amérindienne).

L’association est similaire lorsque l’analyse est confinée aux enfants déclarés comme étant d’origine caucasienne ; dans ce groupe « caucasien », une origine génétique amérindienne (au moins 10 %) est associée à une rechute de 27 %, comparé à seulement 15 % en l’absence d’origine amérindienne (moins de 10 %). Cela est donc en faveur d’une base génétique, plutôt que culturelle ou environnementale, pour le risque de rechute leucémique accru chez les Hispaniques.

L’origine amérindienne identifie ainsi un sous-groupe de patients à haut risque de rechute, qui n’est pas distingué par les outils cliniques actuels comme l’évaluation de la maladie résiduelle minime, et qui pourrait nécessiter une thérapie plus intensive.

Le gène PDEAB mis en cause.

De fait, les chercheurs ont découvert qu’une origine amérindienne (au moins 10 %) est associée à un risque accru de rechute uniquement chez ceux qui ne reçoivent pas de chimiothérapie intensifiée tardive (cycle de 8 semaines), mais pas chez ceux qui reçoivent ce cycle supplémentaire de chimiothérapie.

L’étude identifie un des mécanismes liant l’origine amérindienne et la rechute. Les patients hispaniques ont plus de chances de porter une version du gène PDEAB (chr. 1p32) qui est fortement associée à la rechute hématologique. De plus, les cellules LAL primaires exprimant des taux élevés de PDEAB sont plus résistantes à la prednisolone, ce qui suggère que PDEAB pourrait jouer un rôle dans la réponse de la LAL aux glucocorticoïdes.

« Cela représente juste un exemple de la façon dont l’origine ethnique pourrait affecter le risque de rechute. Il est probable que de nombreux autres gènes sont impliqués », précise le Dr Mary Relling (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis) qui a dirigé ce travail.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats avant que le dépistage génétique de l’origine amérindienne soit introduit en clinique, souligne-t-elle toutefois.

« Ce sont des pas importants vers une prise en charge personnalisée du cancer, par laquelle le traitement peut être adapté pour procurer un bénéfice maximal a des sous-groupes de patients et, un jour, a des patients individuels », souligne pour sa part le Dr Stephen Hunger (The Children’s Hospital, Aurora, Colorado), membre de l’équipe.

Nature Genetics 6 février 2011, Yang et coll., DOI: 10.1038/ng.763