Certitudes et incertitudes de l’année

LA RÉPONSE au clopidogrel, très variable selon les patients (1), s’explique par le fait que cette molécule est une prodrogue qui ne devient active qu’après métabolisation hépatique.

Clopidogrel et nouveaux antiagrégants.

Des déterminants génétiques, codant pour l’absorption du clopidogrel et pour un cytochrome intervenant dans son métabolisme hépatique, semblent pouvoir rendre compte de cette variabilité (2). Une étude colligeant informations génotypiques, paramètres cliniques, biologiques et tests d’agréabilité d’un groupe d’Amish en bonne santé, a confirmé le rôle de la détermination génétique dans la résistance au clopidogrel et vérifié sa pertinence clinique chez 227 patients du Sinai Hospital (Baltimore, Maryland) traités par clopidogrel et aspirine, suivis un an (3), ainsi que chez 1 477 malades de l’essai TRITON-TIMI 38 (4) et dans une étude multicentrique française (5).

Ces notions soulignent l’intérêt de nouvelles molécules, comme le prasugrel ou le ticagrelor, antiagrégant plaquettaire associé à une réduction significative de la mortalité cardio-vasculaire ainsi que du risque d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) après syndrome coronaire aigu sans augmentation de l’incidence des saignements majeurs (6).

Revascularisation myocardique chez les diabétiques.

L’étude BARI-2D, qui a porté sur 2 368 patients, a évalué l’intérêt de l’angioplastie chez des diabétiques coronariens comparativement au traitement médical et à la chirurgie (10). Elle a montré que l’angioplastie n’améliore pas l’espérance de vie à 5 ans des coronariens stables. La chirurgie coronaire améliore la survie sans infarctus à 5 ans, lorsque les lésions coronaires sont plus étendues.

De nombreux essais cliniques ont comparé l’angioplastie coronaire à la chirurgie. Une grande méta-analyse en données individuelles confirme la supériorité de la chirurgie coronaire face à l’angioplastie chez les diabétiques pluritronculaires (11).

L’angioplastie coronaire avec endoprothèse à élution est de plus en plus utilisée pour le traitement des lésions coronaires complexes. L’étude SYNTAX a montré que le taux de décès, d’infarctus ou d’AVC à 2 ans est comparable après angioplastie avec endoprothèse à élution de paclitaxel et après pontage. Toutefois, l’angioplastie apparaît inférieure à la chirurgie sur le critère principal de l’étude (événements cardio-vasculaires graves et nécessité d’un nouveau geste de revascularisation) (12).

L’étude CARDIa a comparé l’angioplastie et la chirurgie dans une petite population de diabétiques (13). À un an, en effet, ses résultats ont montré que la fréquence du critère composite associant mortalité générale, infarctus du myocarde et AVC était, chez les diabétiques, de 10,5 % après chirurgie et de 13,0 % après angioplastie, la différence n’étant pas statistiquement significative (rapport des cotes : 1,25 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,75-2,09 ; p = 0,39). De plus, l’angioplastie est significativement inférieure en termes de survie sans événement. Un suivi plus prolongé est nécessaire pour se prononcer plus précisément sur les résultats comparés des deux techniques.

Enfin, concernant les avantages et inconvénients des stents actifs, ils diminuent la resténose, particulièrement au niveau des petits vaisseaux, en cas de lésions longues, d’atteinte de l’IVA proximale et chez les diabétiques (14). En revanche, leur emploi est associé à une majoration du risque de thrombose tardive  (15).

Prévention.

En matière de prévention, l’étude ONTARGET avait montré que, chez les sujets à risque cardio-vasculaire élevé, le telmisartan possède des propriétés cardioprotectrices comparables à celles de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de référence évalué dans l’étude HOPE (16). Elle avait également montré que l’association telmisartan et ramipril est équivalente à celle du ramipril seul, mais avec plus d’effets secondaires indésirables, ce qui clôt le débat sur l’intérêt du double blocage du système rénine-angiotensine. L’étude TRANSCEND, quant à elle, a été réalisée chez des sujets intolérants aux IEC (17). Elle a comparé l’adjonction de telmisartan à celle d’un placebo au traitement habituel chez 5 000 patients à haut risque. Malgré une baisse plus importante des chiffres tensionnels sous telmisartan que sous placebo, atteignant 4,0/2,2 mmHg, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative sur le critère de jugement principal (mortalité cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, AVC non mortels et hospitalisations pour insuffisance cardiaque aiguë). En revanche, le telmisartan a apporté un bénéfice cardio-vasculaire sur le critère associant mortalité cardio-vasculaire, infarctus du myocarde et AVC non mortels, après exclusion des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les sujets sous placebo ayant reçu davantage de diurétiques.

D’après un entretien avec le Pr Nicolas Danchin, hôpital européen Georges Pompidou, Paris.

(1) Brandt JT, et coll. À comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function : magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007 ; 153 (1) : 66.e9-16.

(2) Simon T, et coll. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. New Engl J Med 2009 ; 360 (4) : 363-75.

(3) Shuldiner AR, et coll. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA 2009 ; 302 (8) : 849-58.

(4) Mega JL, et coll. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009 ; 360 (4) : 354-62.

(5) Collet JP, et coll. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009 ; 373 (9660) : 309-17.

(6) Wallentin L, et coll. ; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009 ; 361 (11) : 1045-57.

(7) Bhatt DL, et coll. The COGENT Trial ; Transcatheter Cardiovascular Therapeutics ; 24 septembre 2009, San Francisco, Californie.

(8) Simon T, et coll. Proton pump inhibitors and clopidogrel response on cardiovascular major events in patients after acute myocardial infarction. Data from the FAST-MI registry of the french Society of cardiology. Eur Heart J 2009 ; 30 : 335.

(9) O’Donoghue M, et coll. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor : an analysis of two randomised trials. Lancet 2009 ; 374 (9694) : 989-97.

(10) The BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009 ; 360 (24) : 2503-15.

(11) Hlatky MA, et coll. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease : a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet 2009 ; 373 (9670) : 1190-7.

(12) Serruys PW, et coll. Percutaneous Coronary Intervention versus Coronary-Artery Bypass Grafting for Severe Coronary Artery Disease. New Engl J Med 2009 ; 360 (10) : 961-72.

(13) Kapur A, et coll. Randomized comparison of percutaneous coronary intervention with coronary artery bypass grafting in diabetic patients. 1-year results of the CARDia (Coronary Artery Revascularization in Diabetes) trial. J Am Coll Cardiol 2010 ; 55 (5) : 432-40.

(14) Stettler C, et coll. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet 2007 ; 370 : 937-948.

(15) Bavry AA, Bhatt DL. Appropriate use of drug-eluting stents: balancing the reduction in restenosis with the concern of late thrombosis. Lancet 2008 ; 371 (9630) : 2134-43.

(16) Teo K, et coll. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials.Am Heart J 2004 ; 148: 52-61.

(17) The telmisartan randomised assessment study in ACEintolerant subjects with cardiovascular disease investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors : a randomised controlled trial. Lancet 2008 ; 372 (9644) : 1174-83.

(18) Brugts JJ, et coll. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascula risk factors : meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009 ; 338 : b2376.