« Agent du complexe prothrombinase, le facteur Xa (fXa) constitue l’enzyme clef responsable de la genèse de la thrombine au sein de la circulation. » La thrombine est la principale enzyme responsable de la formation du caillot et de l’activation de l’agrégation plaquettaire. Les agents injectables développant une activité inhibitrice du fXa sont largement utilisés dans l’arsenal des anticoagulants (notamment les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux). Les nouveaux médicaments oraux anti-Xa tels que le rivaroxaban et l’apixaban ont le potentiel de devenir des piliers de l’anticoagulation. Le bémol est qu’il n’existe pas d’antidote efficace pour traiter les patients en cas d’hémorragie, de surdosage ou d’intervention en urgence.
Les chercheurs du laboratoire Portola, se sont efforcés de mettre au point une protéine recombinante qui constitue un antidote universel de cette classe thérapeutique. Ils présentent un ensemble de résultats dans Nature Medicine.
La r-Antidote.
Nommée r-Antidote, cette protéine est une forme modifiée du fXa, « une forme tronquée de fXa inactive enzymatiquement. »
Cette protéine recombinante n’a pas de propriétés catalytique, elle ne présente pas le domaine de liaison membranaire de l’acide gamma-carboxyglutamique que possède la molécule native. Mais elle possède la capacité de lier les inhibiteurs de fXa, ainsi que les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux.
En première approche in vitro, les résultats montrent que r-Antidote exerce un effet dose-dépendant, pour inverser l’inhibition de fXa exercée par les inhibiteurs directs. Et, « l’analyse montre aussi que la protéine recombinante empêche l’allongement des temps de coagulation ex-vivo, que ces inhibiteurs induisent. »
Outre les analyses in vitro, des études sur des modèles animaux de saignement ont apporté des éléments in vivo satisfaisants en faveur de la protéine.
Il est montré que r-Antidote n’interfère pas avec la fonction fXa normale dans l’hémostase et ne possède pas d’activité anticoagulante.
Les anticoagulants traditionnels ont leur antidote. L’héparine peut être neutralisée par la protamine ; la warfarine par des injections de vitamine K. La protamine peut partiellement contrecarrer l’effet des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), telles que l’enoxaparine. Mais elle n’est pas suffisamment active sur les dérivés synthétiques des héparines plus courtes (fondaparinux ou idraparinux). Les inhibiteurs de fXa n’ont pas encore d’antidote. Evidemment, il est difficile d’extrapoler des résultats sur des modèles animaux à la clinique humaine. Le produit devra faire ses preuves dans des situations réelles, où la restauration de l’hémostase peut dépendre de facteurs tels que la concentration en inhibiteurs de fXa circulants ou la clairance rénale.
Nature Medicine, 3 mars 2013, doi :10.1038/nm.3102.
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