Bien que son rôle exact reste inconnu, la lipoprotéine(a) — particule de LDL-cholestérol liée à une molécule proche du plasminogène — semble constituer un marqueur du risque cardiovasculaire. Une augmentation de ses taux sanguins est associée à une élévation du risque de thrombose, d’athérome, de rétrécissement aortique et d’AVC.
Plus encore, la lipoprotéine(a) pourrait même compter parmi les facteurs du risque cardiovasculaire : une diminution de ses taux pourrait aussi aboutir à une réduction du risque d’évènements cardiovasculaires à long terme.
C’est ce que suggèrent les inhibiteurs de PCSK9, qui semblent agir en diminuant les taux de LDL-cholestérol, mais aussi ceux de lipoprotéine(a) — de 10 % environ —, avec à la clé un risque légèrement diminué d’infarctus, d’AVC et de décès. Ainsi, la recherche se penche sur le développement de médicaments plus spécifiques de la lipoprotéine(a), capables d’abaisser plus encore les concentrations sanguines en lipoprotéine(a).
Plusieurs candidats médicaments, censés inhiber la synthèse de la lipoprotéine au sein des hépatocytes, ont d’ores et déjà fait l’objet d’études cliniques. Deux grands types de molécules se démarquent. Les oligonucléotides antisens comme le pelacarsen d’abord, lequel a montré en phase 2 sa capacité à abaisser de façon significative les taux de lipoprotéine(a). Puis, des ARN interférents, comme l’olpasiran, qui a apporté, aussi en phase 2, la preuve de sa capacité à réduire les taux de lipoprotéine(a), et ce, de façon plus marquée encore que le pelacarsen, et avec des administrations moins fréquentes — potentiellement toutes les 12 semaines.
Un nouvel arrivant est sur les rangs : le lepodisiran. Comme l’olpasiran, il s’agit d’un petit ARN antisens. Cependant, ce candidat apparaît doté d’une structure particulière, limitant sa dégradation par les ribonucléases, et ainsi d’une demi-vie allongée : le lepodisiran pourrait n’être administré qu’une fois par an.
Ce mois de mars, le New England Journal of Medicine rapporte des résultats prometteurs obtenus avec ce produit expérimental dans l’essai Alpaca (1).
320 adultes présentant initialement une concentration médiane de lipoprotéine(a) de 253,9 nmol/L ont été randomisés en 1:2:2:2:2 pour recevoir par injection sous-cutanée :
— soit deux doses de 16 mg de lepodisiran à 180 jours d’intervalle ;
— soit deux doses de 96 mg de lepodisiran à 180 jours d’intervalle ;
— soit de 400 mg de lepodisiran à 180 jours d’intervalle ;
— soit 400 mg de lepodisiran puis, 180 jours plus tard, un placebo ;
— soit deux doses de placebo à 180 jours d’intervalle.
Résultat, l’administration de lepodisiran s’est soldée par une réduction des concentrations de lipoprotéine(a). Entre j60 et j180 le taux de lipoprotéine(a) est réduit en moyenne de -40,8 % dans le groupe ayant reçu deux doses de 16 mg de lepodisiran versus placebo, de 75,2 % dans le groupe ayant reçu deux doses de 96 mg, et même de 93,9 % au global parmi les patients ayant reçu une première dose de 400 mg de lepodisiran.
Le tout, pour un profil de sécurité rassurant : aucun effet indésirable grave n’ayant été relevé pendant l’investigation. Seules des réactions d’intensité modérée au site d’injection ont été observées chez un peu plus de 10 % des patients ayant reçu les plus fortes doses de lepodisiran.
Reste à confirmer si le lepodisiran, et les autres ARN antisens en développement ont bien, au-delà d’une action biologique sur les taux de lipoprotéine(a), un effet clinique de réduction du risque d’évènement cardiovasculaire et de décès à long terme. Des essais de phase 3 sont en cours, dont l’essai Horizon pour le pelacarsen et l’essai Ovean(a) pour l’olpasiran.
(1) Steven E. Nissen, Wei Ni, Xi Shen, Qiuqing Wang, et al. Lepodisiran - A long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a), NEJM, Published March 30, 2025
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