LES ANTICORPS monoclonaux ustekinumab (Stelara) et briakinumab, dont le premier est déjà commercialisé dans le psoriasis et le deuxième est en phase III d’études cliniques, auront-ils un jour une indication dans la maladie d’Alzheimer ? Les travaux présentés par une équipe de l’Université de Zurich en Suisse pourraient le laisser penser.
En bloquant la sous-unité p40 qui est commune aux interleukines IL-12 et IL-23, il est possible d’obtenir jusqu’à 65 % de réduction du dépôt de bêta-amyloïde sur le modèle animal de maladie d’Alzheimer, observe-t-on. Et l’effet est également obtenu alors que les souris présentaient déjà des symptômes de la maladie.
Quel rôle joue le système immunitaire dans la maladie d’Alzheimer ? Tout un courant de la recherche concentre actuellement ses efforts à cette compréhension. La composante inflammatoire de cette maladie est établie. Ainsi, on sait qu’il y a une régulation positive de cytokines pro-inflammatoires, en particulier en réponse à la protéine bêta. L’équipe de recherche de Zurich, dirigée par Heppner et Becher, expliquant que si elles sont impliquées, les cytokines IL-12 et IL-23 n’ont probablement pas de rôle de causalité dans la pathologie. Et que par ailleurs, le mécanisme de p40 nécessite plus ample clarification.
Heppner et Becher expliquent que ces essais ont été entrepris, car on a observé que le taux de p40 est anormalement élevé dans le LCR de patients souffrant d’Alzheimer. Ce qui concorde avec d’autres résultats récents, démontrant une augmentation du niveau de p40 dans le courant plasmatique des sujets ayant un Alzheimer. D’ailleurs, sur les modèles de souris de la maladie, la production de p40 dans la microglie est augmentée.
Tests comportementaux.
La première étape a été une ablation génétique : chez les souris n’exprimant pas les molécules de signalisation de l’IL-12 et de l’IL-23, il y a une réduction très importante de la charge en protéine bêta-amyloïde au niveau du cerveau. Une seconde étape a consisté en une administration périphérique d’un anticorps neutralisant spécifique anti-p40 sur le modèle murin comportant une surcharge en protéine bêta, avec en conséquence une réduction de cette charge. Ensuite, on a procédé à une administration intraventriculaire d’anticorps anti-p40. Ce qui a non seulement réduit la concentration en protéine bêta soluble, mais aussi a fait régresser les altérations cognitives observées chez les souris âgées du modèle. Les expériences montrent une amélioration substantielle des tests comportementaux.
L’IL-12 et l’IL-23 ont été impliquées dans plusieurs pathologies : infections bactériennes, maladies auto-immunes (SEP), maladie de Crohn et psoriasis. Jusqu’ici, la régulation et le rôle des cytokines pro-inflammatoires (celles-ci comprises), n’ont pas été établis dans la maladie d’Alzheimer. Cette étude apporte des arguments indiquant que les signalisations IL-12/IL-23 sont probablement très importantes dans la régulation des plaques amyloïdes, mais aussi dans les altérations cognitives.
Les auteurs se déclarent « convaincus que les résultats de leux six ans de recherche peuvent aboutir à des études cliniques humaines. »
Les anticorps monoclonaux humains anti-P40, ustekinumab (Stelara) et briakinumab, constituent un nouveau traitement du psoriasis. « Comme les données concernant la sécurité de ces traitements sont déjà connues, les études pourraient commencer sans délai. » On pourrait débuter chez des sujets présentant des troubles cognitifs légers, prodromes de la maladie d’Alzheimer.
Johannes vom Berg, Nature Medicine, publication en ligne le 25 novembre 2012.
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