Traitement de première intention du diabète de type 2 (DT2), la metformine est efficace sur la glycémie sans induire d’hypoglycémies ni de prise de poids. Elle est également utilisée en association avec les autres hypoglycémiants, y compris l’insuline.
Son action hypoglycémiante est attribuée essentiellement à la réduction de la production hépatique de glucose – surtout la néoglucogenèse – et elle améliore également dans des proportions moindres la sensibilité tissulaire à l’insuline. L’utilisation de la metformine est associée dans les différentes études à une diminution de la mortalité globale chez les patients diabétiques.
Elle a longtemps été considérée comme responsable d’acidose lactique, événement très rare dont l’incidence est estimée à 4,3 sur 100 000, mais grave puisque la mortalité est d’environ 25 %. Finalement, l’imputabilité de la metformine dans la survenue d’une acidose lactique est remise en question. Elle ne surviendrait qu’en cas de facteur prédisposant (insuffisance hépatique ou hypoxie) et la metformine n’est peut-être pas responsable par elle-même du trouble métabolique. La metformine a été fréquemment récusée chez des patients à haut risque, insuffisants rénaux, insuffisants cardiaques du fait de la crainte de cette acidose lactique et ces restrictions de prescription sont à revoir à la lumière des études.
Insuffisance rénale
Il y a un risque d’accumulation de la metformine en cas d’insuffisance rénale du fait de l’élimination rénale du produit. Il n’y a pas eu d’essai spécifique mais les études observationnelles ont montré une réduction du risque de mortalité chez les patients avec un débit de filtration glomérulaire entre 45 et 60 ml/mn, similaire à celle de la population générale. Entre 30 et 45 ml/mn, il n’a pas été mis en évidence de bénéfice mais pas non plus de surrisque. L’utilisation de la metformine peut être élargie aux patients avec insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance respiratoire chronique
L’insuffisance respiratoire chronique sévère peut induire une hypoxie et de ce fait augmenter la glycolyse anaérobie et favoriser la formation d’acide lactique. Pour cette raison, l’insuffisance respiratoire chronique est une contre-indication traditionnelle à l’utilisation de la metformine. Même si les relations entre metformine et acidose lactique sont complexes – si elles existent – et que des études récentes montrent qu’elle pourrait même avoir un rôle bénéfique dans l’asthme chronique, en l’absence d’étude spécifique, la metformine continue à être contre-indiquée en cas d’insuffisance respiratoire chronique à cause du risque d’hypoxie.
Sujet âgé
La metformine a un effet protecteur qui se poursuit chez les patients au-delà de 65 ans. L’âge, en soi, n’est absolument pas une contre-indication à l’utilisation de la metformine.
Insuffisance hépatique
Le foie joue un rôle essentiel dans le métabolisme du lactate et, en théorie, en cas de grande insuffisance hépatique, il peut y avoir plus facilement une acidose lactique. Dans une étude réalisée chez des patients ayant une cirrhose liée au virus de l’hépatite C et traités par metformine, son utilisation est associée de façon indépendante à une diminution de l’incidence du carcinome hépatocellulaire et du nombre de décès d’origine hépatique. Des études contradictoires sur les résultats de la metformine chez les patients atteints de steatohépatite non alcoolique (NASH) ont conduit à l’absence de contre-indication de la metformine dans la stéatose hépatique. Néanmoins, la metformine n’a pas fait la preuve de son efficacité sur l’amélioration du contenu hépatique en graisse, à la différence de ce qui a été observé avec les glitazones dans la stéatose hépatique. Il ne faut pas s’attendre à une amélioration sous traitement. Enfin, du fait du peu d’études dans l’insuffisance hépatique, celle-ci demeure une contre-indication à l’utilisation de la metformine.
Patient coronarien avec une maladie stable.
Les études sont plutôt en faveur d’un risque moindre d’événements cardiovasculaires majeurs chez les utilisateurs de metformine comparés aux patients sous traitement non insulinosensibilisateurs. Donc la maladie coronaire stable ne doit donc pas être considérée comme une contre-indication à l’utilisation de la metformine chez des patients DT2.
Après un syndrome coronaire aigu.
Dans l’analyse post-hoc de l’étude DIGAMI 2, la metformine est associée à un taux de mortalité plus faible, et une tendance à un moindre risque de décès cardiovasculaire, comparée aux sulfamides et à l’insuline. Chez l’animal, la metformine limite la taille de l’infarctus et le remodelage. Le fait qu’elle soit associée à un meilleur pronostic à court terme et à long terme que les autres médicaments hypoglycémiants justifie que la metformine ne soit pas contre-indiquée chez les patients avec un DT2 qui n’ont pas de défaillance circulatoire dans les suites d’un syndrome coronarien aigu.
Insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque était considérée comme une contre-indication à l’utilisation de la metformine mais des études récentes montrent qu’il ne devrait plus en être ainsi. Il s’agit essentiellement d’études observationnelles qui retrouvent une association entre traitement par la metformine et risque moindre de décès par insuffisance cardiaque, qu’elle soit utilisée en monothérapie ou en association. Cette diminution du risque a été confirmée dans le registre REACH : – 30 % de décès à 2 ans. C’est pourquoi, à condition que la dysfonction ventriculaire ne soit pas sévère, que le statut cardiovasculaire du patient soit stable, il paraît aujourd’hui possible d’utiliser la metformine dans ce contexte.
Cancer
Les méta-analyses des études de cohortes et cas témoins ont montré que le DT2 est, en lui-même, un facteur de risque de cancer. Le traitement par la metformine est associé en revanche à une diminution significative de l’incidence du cancer et des décès par cancer comparée aux autres agents hypoglycémiants. C’est surtout vrai pour les cancers gastro-intestinaux et des cancers du sein. La metformine pourrait exercer son effet anticancéreux par un effet sur les voies de l’AMPK et de mTOR.
Grossesse
Différents essais ont suggéré que la metformine est sans risque et aussi efficace que l’insuline dans le traitement du diabète gestationnel. Aucun effet adverse sur la période fœtale néonatale n’a pu être mis en évidence. Par contre, il n’y a toujours pas de données concernant la sécurité à long terme chez les enfants, sachant que la metformine passe la barrière placentaire. Elle n’a pas l’autorisation de mise sur le marché en France chez la femme enceinte.
Prévention du DT2
La metformine a montré son efficacité dans la prévention du diabète de type 2 dans l’étude DPP publiée en 2002. Une ré-analyse récente permet de conclure que l’efficacité de la metformine en prévention est significative mais uniquement chez les patients à très haut risque, dont le sous-groupe de femmes ayant eu un diabète gestationnel.
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