Des chercheurs de l’Institut européen de génomique sur le diabète (EGID) de l’Université de Lille viennent de mettre en évidence un effet paradoxal des gliflozines, nouvelle classe thérapeutique dans le diabète de type 2 résistant à l’insuline. Les inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (SGLT2) induiraient la sécrétion de glucagon par les cellules alpha des îlots de Langerhans. Les résultats ont été publiés dans « Nature Medecine ».
L’équipe dirigée par les Prs François Pattou (Unité « Recherche translationnelle sur le diabète ») et Bart Staels (Unité « récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète ») s’est penchée sur l’analyse in vitro des cellules alpha des îlots de Langerhans humains, sécrétrice de glucagon, une substance hyperglycémiante qui mobilise le glycogène hépatique. « Cette molécule a été peu étudiée car elle est difficile à trouver et à doser mais on se rend compte qu’on ne traitera pas le diabète sans remettre le glucagon au centre du puzzle », explique le Pr Pattou, l’un des auteurs principaux de l’étude.
Un effet secondaire paradoxal
Les chercheurs ont découvert en étudiant les effets des gliflozines sur les cellules des îlots de Langerhans, que le cotransporteur du glucose SGLT2, connu pour son rôle au sein du rein, est présent dans les cellules alpha et qu’il contrôle la sécrétion du glucagon. « On a retrouvé toute une série d’arguments convergents qui montrent que les cellules alpha des îlots sécrètent le glucagon quand le taux de glucose diminue, explique le Pr Pattou. Les cellules alpha ont un thermostat du glucose qui leur permet de détecter si le taux de glucose diminue ou pas. Ce mécanisme est différent des cellules beta. Il est très sensible et actif quand le niveau du glucose dans le sang est bas. Ce thermostat, c’est le cotransporteur du glucose SGLT2 et personne ne l’imaginait présent dans le pancréas. » Les inhibiteurs de SGLT2 diminuent la glycémie par leur effet glycodiurétique. Ils bloquent la réabsorption du glucose par le rein et entraînent une élimination du glucose dans les urines des patients diabétiques. Or, « le traitement antidiabétique dapagliflozine, en bloquant le récepteur SGLT2, stimule les cellules alpha et augmente la sécrétion du glucagon, poursuit le Pr Pattou, un effet paradoxal et peu attendu ». Ce mécanisme limite en partie l’effet hypoglycémiant de la dapagliflozine. Afin d’optimiser son efficacité, les chercheurs suggèrent d’associer l’antidiabétique à d’autres molécules qui, elles, limitent la sécrétion du glucagon, comme les analogues du GLP-1 ou les sulfonylurées.
La commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Forxiga (dapagliflozine), le 12 novembre 2012. Avant sa commercialisation en France qui est envisagée dans les prochains mois, cette découverte pourrait permettre aux patients souffrant d’un diabète de type 2 bénéficiant de traitement, d’optimiser son efficacité. En avril 2014, la Haute Autorité de santé a émis un avis dans lequel elle estimait que le service médical rendu (SMR) du Forxiga était insuffisant (monothérapie) à modérée (bithérapie en association avec la metformine ou un sulfamide ou trithérapie avec l’insuline et la metformine).
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