Le sémaglutide, un agoniste des récepteurs aux GLP1, réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques. En fait-il de même chez des sujets en obésité mais sans diabète ?
C’est ce qu’a déterminé l’essai multicentrique de supériorité, en double insu, randomisé contrôlé versus placebo Select (1). Les patients recrutés étaient âgés de 45 ans ou plus, avec maladie cardiovasculaire préexistante et un IMC ≥ 27, mais sans diabète. Ils ont reçu du sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine SC ou du placebo (rapport de 1:1). Le critère d’évaluation cardiovasculaire principal est le Mace trois points, dans une analyse du délai jusqu’au premier événement. La sécurité a également été évaluée.
Plus de 17 000 patients suivis
17 604 patients (8 803 vs. 8 801) ont été exposés en moyenne 34,2 ± 13,7 mois au traitement (sémaglutide ou placebo), avec une durée moyenne de suivi de 39,8 ± 9,4 mois. Un événement cardiovasculaire principal est survenu chez 569 (6,5 %) sous sémaglutide et chez 701 (8,0 %) sous placebo : RR = 0,80 [0,72 à 0,90] ; p < 0,001. Des événements indésirables conduisant à l’arrêt définitif du produit sont survenus 16,6 % des patients sous sémaglutide et 8,2 % dans le groupe placebo (p < 0,001).
En conclusion, chez les patients présentant un antécédent établi de maladie cardiovasculaire et un surpoids ou une obésité mais sans diabète, le sémaglutide sous-cutané hebdomadaire à une dose de 2,4 mg s’est avéré supérieur au placebo pour réduire l’incidence des décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel, avec un suivi moyen de 39,8 mois.
Des réserves
Cet essai Select vient confirmer les effets cardiovasculaires protecteurs de certains analogues du GLP1. Ici, cela concerne des sujets non-diabétiques mais avec obésité en prévention cardiovasculaire secondaire. La baisse du risque d’apparition d’un nouvel évènement est de 20 % à 4 ans. On note que le traitement par sémaglutide 2,4 mg par semaine s’est accompagné d’une réduction de 9,4 % du poids corporel (et d’un taux double d’arrêt pour intolérance digestive). Un effet passant par une baisse des glycémies ne semble pas ou peu jouer : il y a eu -0,3 % d’HbA1c.
Dans Sustain-6, chez des DT2, la baisse des évènements cardiovasculaire était de 26 % avec des doses plus faibles de sémaglutide et une perte de poids de 4-5 %. Dans Select, sous sémaglutide 2,4 mg, une amélioration taux de lipides, de l’inflammation (CRP très diminuée), des triglycérides et de la pression artérielle systolique (PAS) ont été enregistrées. Cependant, dans cette étude, les facteurs de risque traditionnels (LDLc et PAS) n’étaient pas aux objectifs : les résultats auraient-ils été atténués s’ils avaient l’avait été, par une prise en charge plus stricte, avec statines et antihypertenseurs ?
De plus, qu’en serait-il dans des populations non caucasoïdes (majoritaires ici), et spécifiquement chez des femmes ?
Enfin, je le répète, le fardeau mondial qu’est l’obésité ne trouve pas là la réponse qu’elle mériterait. Nous devons continuer à nous attaquer aux fondements, en amont, de l’obésité surtout dans les populations les plus vulnérables à cette « épidémie », qui par ailleurs ont le moins accès à ces nouvelles options de traitement. C’est le message de l’éditorial (2) de bon sens du NEJM qui accompagne la publication. Il évoque toutes ces questions : limites sur l’étude et commentaire sur la gestion de l’épidémie d’obésité, que je partage entièrement.
(1) Lincoff AM et al. Select Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232
(2) Khera A, Powell-Wiley TM. Selecting Treatments for Cardiovascular Disease - Obesity in the Spotlight. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2287-2288
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