Le resmétirom est dans les starting-blocks pour le traitement de la Nash. Les résultats positifs de l’essai de phase 3 Maestro-Nash dans la stéatohépatite métabolique (Nash désormais appelée Mash depuis le changement de nomenclature en 2023) ont été publiés dans The New England Journal of Medicine le 8 février 2024.
Cette étude internationale menée chez 966 patients présentant une Mash (confirmée à la biopsie avec une fibrose de stade F1B, F2 ou F3), est un essai d’enregistrement, pour lequel l’IHU Ican situé au cœur de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris a été l’un des recruteurs principaux en Europe. Ce serait le premier traitement de cette maladie hépatique inflammatoire : la décision de l’Agence américaine du médicament (FDA) pour une éventuelle autorisation de mise sur le marché conditionnelle est attendue mi-mars 2024. L’autorité américaine a accordé l’ouverture d’une procédure accélérée sur des critères histologiques dans l’attente de résultats sur des critères cliniques pour une pleine AMM.
Le resmétirom, développé par le laboratoire Madrigal, est un agoniste sélectif des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes (THR-β), dont la fonction hépatique est altérée dans la Mash avec une activité mitochondriale réduite et une bêta-oxydation des acides gras en association à une augmentation de la fibrose. La Mash, qui touche principalement les patients en surpoids ou présentant un diabète de type 2 ou ayant un syndrome métabolique, est une affection pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer primitif du foie.
Biopsie à un an
L’essai Maestro-Nash reposait sur deux critères principaux de jugement à la biopsie à un an : la résolution de la Mash (réduction d’au moins deux points du score d’activité, celui-ci allant de 0 à 8, les scores les plus élevés reflétant une maladie plus sévère) sans aggravation de la fibrose ; et une diminution de la fibrose d’au moins un stade sans aggravation du score d’activité de la stéatose. Les participants étaient randomisés en trois groupes (1:1:1) : resmétirom à la dose de 80 mg ou de 100 mg ou placebo.
Dans cette analyse, les critères principaux ont été atteints. La résolution de la Mash sans aggravation de la fibrose a été observée chez 25,9 % des patients du groupe resmétirom 80 mg et 29,9 % de ceux du groupe 100 mg par rapport à 9,7 % des patients du groupe placebo. Et quant à la diminution de la fibrose sans aggravation du score d’activité, les chiffres atteignent respectivement 24,2 % et 25,9 % par rapport à 14,2 %. Une amélioration des enzymes hépatiques et du profil lipidique a également été observée.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient à type de diarrhées et de nausées. Et l’incidence des événements indésirables sévères était la même entre les groupes (10,9 % et 12,7 % pour les groupes resmétirom 80 mg et 100 mg, 11,5 % pour le groupe placebo). Dans un éditorial associé, le Dr Kenneth Cusi, endocrinologue à l’Université de Floride, appelle à un suivi hormonal à long terme car certaines modifications observées (augmentation des taux de SHBG, et des taux totaux d’estradiol et de testostérone ; diminution de la TRH et de la T4, mais T3 normale) sont de signification encore indéterminée.
Un suivi encore nécessaire
L’éditorialiste salue néanmoins ces résultats encourageants même si l’effet est relativement modeste. « Environ deux patients traités sur 10 auront une résolution de la Nash et environ un sur 10 une amélioration de la fibrose », nuance-t-il sans oublier que la plupart des patients auront besoin d’une association avec un traitement antidiabétique ou contre l’obésité (type agoniste du GLP-1). Compte tenu du coût élevé de la molécule, « le nombre important de personnes ayant besoin d’un traitement ouvrira un débat sur l’accès au traitement. Il faudra aussi savoir comment monitorer au mieux la réponse au traitement et quand arrêter le resmétirom en cas de non-réponse », poursuit-il.
Un avis partagé par le Pr Lawrence Serfaty, hépatologue à l’hôpital Hautepierre de Strasbourg lors du congrès Nash en 2023 : « Deux tiers des patients ne sont pas répondeurs au resmétirom, sans qu'il y ait de marqueurs pour savoir à qui donner la molécule ». Des programmes internationaux de recherche sont en cours sur les biomarqueurs, dont certains subventionnés par la Commission européenne. Mais pour le Pr Serfaty, « la question principale à laquelle il va falloir répondre est de savoir si le médicament a un effet sur la survie, la survenue de cirrhose et les maladies cardiovasculaires ». L’AMM américaine attendue serait d’ailleurs conditionnelle et l’essai Maestro-Nash se poursuit jusqu’à 54 mois pour évaluer l’évolution hépatique, dont la progression vers la cirrhose, lit-on dans l’étude.
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