ATTENTION, point chaud dans la cartographie du génome. Alors que la région du chromosome 16 (16p13.1) est déjà connue pour être impliquée dans différents troubles neuropsychiatriques, l’équipe texane dirigée par le Dr Dianna Milewicz à Houston apporte de nouveaux éléments à charge contre cette zone à fort potentiel de variabilité génétique.
D’après leurs travaux, les patients ayant une dissection de l’aorte thoracique sont 12 fois plus à même de présenter des duplications dans cette région du génome. « Cette surreprésentation des duplications au sein de la région 16p13.1 est plus importante chez les sujets ayant une maladie de l’aorte thoracique que chez les patients schizophrènes et ceux ayant un trouble par déficit de l’attention, pour lesquels elle est respectivement d’un facteur 3 et 5 », soulignent les chercheurs.
Le polymorphisme génétique appelé variabilité du nombre de copies (en anglais, CNVs pour recurrent copy number variants) est marqué dans certaines parties du génome ayant une forte propension aux recombinaisons non homologues. Comme il existe, par ailleurs, un grand nombre de répétitions de séquences, et c’est le cas dans le bras court du chromosome 16, les événements à type de duplications et/ou de délétions surviennent fréquemment. Le nombre de copies d’un gène hautement variable d’un individu à un autre pourrait être à l’origine de phénotypes différents.
Une pathogénicité multifactorielle.
En utilisant une batterie de polymorphismes nucléotidiques simples, les chercheurs ont comparé le génome d’une cohorte de 765 sujets ayant eu un anévrisme ou une dissection de l’aorte thoracique, à celui de 4569 témoins appariés. Alors que huit des 765 sujets malades présentaient des duplications de la région 16p13.1, ces anomalies génétiques concernaient seulement quatre des 4569 témoins (odds ratio de 12,2). Ces observations ont été confirmées ensuite au sein d’une cohorte plus petite constituée de 467 patients malades (odds ratio de 14,7).
De plus, sur les neuf gènes situés dans cette région chromosomique, les chercheurs ont apporté la preuve de la responsabilité du gène MYH11, connu pour prédisposer aux dissections aortiques. L’expression de MYH11 s’est avérée augmentée dans les tissus aortiques des sujets atteints par rapport aux contrôles.
Ces résultats soulèvent plusieurs questions encore non résolues. La faible pénétrance des anévrismes de l’aorte thoracique en rapport avec le phénomène de duplication suggère que d’autres facteurs de risque sont requis pour l’expression clinique du phénotype. Ce pourrait être un autre variant génomique, une mutation d’un seul gène, une bicuspidie aortique ou encore une hypertension artérielle. Autre constatation, si les duplications de 16p13.1 sont associées à un risque accru de maladies neuro-psychiatriques, les patients porteurs ayant une dissection aortique ne présentaient pourtant pas plus de troubles mentaux. Pour leur éclosion, il semble qu’un deuxième événement, probablement distinct du premier, soit nécessaire. Quoi qu’il en soit, « les patients porteurs de duplications 16p13.1 sont à risque d’être atteint d’une forme agressive de dissection aortique, survenant sur des anévrismes de plus petit diamètre, explique le Dr Milewicz. Une fois que l’analyse du génome deviendra possible en pratique courante, il sera bon de proposer une surveillance de l’aorte thoracique aux sujets porteurs».
PloS Genetics, publié en ligne le 16 juin 2011.
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