Pour être reconnu par la machinerie cellulaire de l'hôte qui lui permet de se répliquer, le SARS-CoV-2 modifie son ARN afin de se faire passer pour un brin d'ARN cellulaire tout en leurrant le système immunitaire de l'organisme. C'est ce que montrent les derniers travaux d'analyse cristallographique, menés par les chercheurs de l'université du Texas à San Antonio et publiés dans « Nature Communications ».
Comme tous les coronavirus responsables de syndrome respiratoire aigu, le SARS-CoV-2 est un β-coronavirus disposant d'un long brin unique d'ARN. Pour que ce brin d'ARN soit reconnu par la machinerie interne des cellules que le virus infecte, une modification de l'extrémité 5' par l'ajout d'une protéinecap3 provenant de l'hôte est nécessaire. Cette modification se base sur une association entre le dimère formé par les deux protéines virales nsp16 et nsp10 et une ARN-méthyltransférase de l'hôte pour modifier l'extrémité de l'ARN viral afin de mimer l'extrémité d'un brin d'ARN cellulaire.
Le rôle de la protéine non structurale nsp16 ne se borne pas à former ce complexe protéique essentiel à la réplication virale, elle permet aussi d'éviter la réponse immunitaire cellulaire médiée par les interférons. Cette propriété serait une particularité du SARS-CoV-2.
Une mutation spécifique au SARS-CoV-2
Les chercheurs ont en effet identifié une mutation acquise par nsp16, spécifique au SARS-CoV-2, et retrouvée fréquemment dans les souches prélevées au cours de l'épidémie à New York. Ils constatent que c'est cette mutation qui crée une configuration particulière, une sorte de « poche », du complexe nsp16-nsp10-ARN-méthyltransférase qui empêche son identification comme étant une extrémité d'un ARN exogène.
L'étape suivante de leurs travaux a consisté à analyser la structure tridimensionnelle de la nsp16 mutée du SARS-CoV-2. L'hétérodimère nsp16/nsp10 se fixe en effet sur le ribose du premier nucléotide de l'ARN messager du SARS-CoV-2. Les chercheurs décrivent pas à pas cette étape et expliquent avoir identifié un site de fixation unique, spécifique au SARS-CoV-2, qui pourrait servir de cible thérapeutique.
Des expériences menées chez la souris montrent qu'une immunisation visant à bloquer l'activité de nsp16 ou du dimère nsp16-nsp10 diminue la mortalité des animaux exposés à une infection par le SARS-CoV-2.
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