« C’est la première fois qu’une maladie mentale complexe est modélisée dans les cellules humaines vivantes. Ce modèle nous permet non seulement d’examiner des neurones vivants de patients schizophrènes afin de mieux comprendre le mécanisme de la maladie, mais aussi de rechercher des médicaments qui pourraient être plus efficaces pour faire régresser l’affection », explique le Pr Fred Cage (La Jolla, Californie) qui a dirigé le travail.
Si les études post-mortem ont révélé un certain nombre d’anomalies cérébrales, des incertitudes demeurent sur les types de cellules concernées et les mécanismes moléculaires sous-tendant la schizophrénie.
Afin d’élucider les anomalies neuronales, Brennand et coll. ont reprogrammé des cellules cutanées de quatre patients schizophrènes en cellules souches pluripotentes induites (iPS), qu’ils ont amenées à se différencier en neurones. Ils ont pu être étudiés in vitro, sans influence de l’environnement.
Les chercheurs ont développé un virus de la rage modifié afin d’évaluer la connectivité neuronale. Ce traceur viral a permis de découvrir que les neurones « schizophréniques » sont moins souvent connectés les uns aux autres (connectivité neuronale diminuée) et présentent moins de neurites.
Par ailleurs, l’étude du profil d’expression génique des neurones a mis en évidence une expression altérée d’environ 600 gènes, dont seulement un quart ont été impliqués auparavant dans la schizophrénie.
Les chercheurs prévoient qu’en étudiant les neurones issus d’iPS de davantage de patients, un nombre plus faible de gènes seront impliqués à travers la cohorte, démontrant qu’une poignée de voies essentielles peuvent être perturbées de diverses manières pour aboutir à la schizophrénie.
Lorsque durant les trois dernières semaines de la différenciation neuronale, les neurones « schizophréniques » ont été traités avec différents antipsychotiques, seule la loxapine a augmenté la conductivité neuronale et amélioré l’expression de nombreux gènes. Il est possible, selon les chercheurs, qu’en optimisant la concentration et le moment d’administration des autres antipsychotiques, leurs effets in vitro soient améliorés.
« Nature », Brennand et coll., parution avancée en ligne le 13 avril 2011.
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