Un vecteur pour la thérapie génique des photorécepteurs rétiniens

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’ŒIL EST un organe cible quasi idéal pour la thérapie génique, car il est facilement accessible, compartimenté et privilégié sur le plan immunologique.

De récents essais cliniques de phases I et II ont montré qu’une thérapie génique délivrée par un virus adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) peut corriger une cécité débutant dans l’enfance due à l’amaurose congénitale de Leber. Dans ces essais, la version normale du gène manquant a été délivrée par le vecteur AAV2 aux cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien.

La thérapie génique pourrait également être appliquée aux affections héréditaires dégénératives de la rétine qui sont principalement dues à la perte des photorécepteurs, parmi lesquelles figurent la plupart des formes de rétinite pigmentaire.

Afin d’identifier un vecteur capable de transduire efficacement les photorécepteurs, une équipe de l’université de Pennsylvanie (Philadelphie) dirigée par les Drs James Wilson et Jean Bennett a comparé, chez le singe (macaque), le vecteur AAV2 et le vecteur AAV8 (AAV de sérotype 8), un nouveau virus adéno-associé de seconde génération découvert par l’équipe du Dr Wilson.

Les macaques (n = 14) ont reçu dans les deux yeux une injection sous-rétinienne de l’un ou l’autre des vecteurs AAV à différentes doses ; ces vecteurs portaient le transgene de la protéine verte fluorescente, afin de visualiser quel vecteur et quelle dose pouvaient efficacement délivrer le gène marqueur aux cellules rétiniennes.

Les bâtonnets.

Les chercheurs ont découvert que les vecteurs AAV2 et AAV8 sont aussi efficaces pour transduire l’épithélium pigmentaire rétinien, mais l’AVV8 est dix fois plus efficace pour transduire les cellules photorécepteurs. Une transduction importante des photorécepteurs bâtonnets est obtenue avec des doses modérées d’AAV8, des doses similaires à celles actuellement utilisées dans des protocoles cliniques expérimentaux.

« C’est une bonne nouvelle puisqu’il existe de nombreuses maladies rendant aveugle dans lesquelles les photorécepteurs sont affectés, explique au « Quotidien » le Dr Jean Bennett. Nous avons aussi conduit un certain nombre d’études supplémentaires évaluant la réponse à la dose, l’histologie et la réponse immune, et nous avons constaté que les deux vecteurs sont assez bénins. Ces études ont été réalisées dans des yeux de macaque qui sont très proches anatomiquement de ceux des humains ; dès lors ces résultats prédisent que le nouveau vecteur AAV8 aurait les caractéristiques optimales pour sauver les photorécepteurs malades chez les humains. »

« Des chercheurs s’attachent déjà à développer ce vecteur pour des formes spécifiques de dégénérescence rétinienne et des résultats prometteurs ont été obtenus. Je pense que des essais cliniques pourraient débuter pour la première maladie dans les deux prochaines années. »

Science Translational Medicine, Vanderberghe et coll., 22 juin 2011.