De notre correspondante
« Nous avons découvert que certaines familles présentent une délétion d’une partie du chromosome 16 et que les individus porteurs déclarent une obésité sévère dès le jeune âge, explique le Dr Sadaf Farooqi (Cambridge, Royaume-Uni). Nos résultats montrent qu’un gène particulier, SH2B1, joue un rôle clé dans la régulation du poids et le métabolisme du glucose, puisque les individus porteurs des délétions incluant ce gène ont une hyperphagie, une résistance sévère a l’insuline et prennent du poids très facilement », précise-t-elle.
Bien que l’alimentation et le mode de vie expliquent l’augmentation de la prévalence d’obésité dans le monde, le rôle important des facteurs génétiques est connu de longue date.
Des études d’association génomique sont parvenues à identifier des variations (SNP ou polymorphisme d’un seul nucléotide) communes associées a un IMC accru, toutefois ces variants n’expliquent qu’une infime fraction de la variation génétique de l’IMC.
Par ailleurs, des études chez des patients souffrant d’obésité sévère depuis l’enfance ont également permis de détecter de rares variants en cause, dont bon nombre agissent sur le système leptine-mélanocortine impliqué dans l’équilibre énergétique.
Des variations du nombre de copies.
Une équipe britannique, dirigée par les Drs Sadaf Farooqi et Matt Hurles (Cambridge), s’est attachée à déterminer si des variations du nombre de copies (VNC), c’est-à-dire des délétions ou des duplications de segments chromosomiques, peuvent contribuer à l’obésité.
Ils ont d’abord étudié 300 patients atteints d’obésité sévère et précoce (avant 10 ans), dont 143 présentaient aussi un retard de développement. Les chercheurs ont, en effet, enrichi leur groupe avec des patients ayant des retards de développement (143/300), car les rares VNC peuvent causer des malformations congénitales. Tous ces patients étaient d’origine européenne.
Des variants du nombre de copies (VNC) ont été recherchés dans le génome des 300 patients ainsi que chez 7 366 témoins d’origine européenne. Les résultats montrent que des délétions rares (< 1% de la population) et étendues (plus de 500 kilobases) sont plus fréquentes chez les patients, notamment ceux ayant des retards du développement, que chez les témoins.
Les chercheurs ont identifié plusieurs VNC rares, récurrentes chez les patients (chacune chez 2 a 5 patients), mais absentes ou extrêmement rares chez les témoins. La VNC la plus récurrente a été identifiée chez 5 patients porteurs de délétions du chromosome 16p11.2 ; 3 d’entre eux portaient une délétion d’un même segment minimum de 220kb (chez 2 des 7 300 témoins) qui co-ségrégaient avec l’obésité. Ce segment contient plusieurs gènes, dont SH2B1 qui code pour une protéine adaptatrice impliquée dans les signaux leptine et insuline. Son inactivation, chez la souris, provoque une obésité avec résistance sévère à l’insuline.
Autisme et retard mental.
Chez deux patients, la délétion 16p11.2 est apparue de novo (non héritée) et elle s’étendait à une région précédemment associée à l’autisme et au retard mental. Tous deux présentaient de fait un léger retard de développement en plus de l’obésité sévère.
La délétion de ce segment de 220kb incluant SH2B1 (chr.16p11.2) a été recherchée chez une autre série de 1 062 patients obèses sévères (sans malformation), ce qui a conduit a l’identification de la délétion chez 2 patients supplémentaires. Cette délétion a donc été trouvée chez 0,41 % des patients obèses (5/1 219), contre seulement 0,027 % des témoins (2/7 300). Les patients porteurs de ces délétions incluant SH2B1 sont boulimiques et présentent une résistance sévère à l’insuline disproportionnée par rapport à l’obésité.
Par ailleurs, leurs résultats indiquent que les mêmes loci qui hébergent des variants communs influençant la susceptibilité à l’obésité commune, peuvent héberger des rares variants à pénétrance plus élevée, dont les VNC, associées à des formes sévères précoces de l’obésité.
« Nous montrons que la variation du nombre de copies contribue significativement à l’architecture génétique de l’obésité humaine », concluent les chercheurs.
Nature 7 décembre 2009, Bochukova et coll., DOI : 10.1038/nature08689.
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