Un nouvel antipsychotique, non bloqueur dopaminergique, pourrait s'avérer prometteur dans le traitement de la schizophrénie, en évitant les effets secondaires induits par les antipsychotiques actuels, notamment le syndrome extrapyramidal, démontre une étude publiée dans « the New England Journal of Medicine », avec le soutien de la firme Sunovion Pharmaceuticals.
Le composé oral SEP-363856, développé par le laboratoire en collaboration avec PsychoGenics, a comme particularité de ne pas cibler les récepteurs dopaminergiques D2, comme le font les antipsychotiques de première et deuxième générations, ces derniers ayant aussi une action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2A (5-HT2A). Si ces antipsychotiques sont efficaces dans la réduction des hallucinations, les premiers n'ont pas d'impact sur la déficience cognitive associée à la schizophrénie, et induisent des effets secondaires neurologiques. La seconde génération tend à entraîner une prise de poids conséquente et des problèmes métaboliques, rappellent les auteurs Kenneth Koblan et al.
Le SEP-363856 se distingue, lui, par une activité agoniste sur le récepteur associé à une trace amine 1 (TAAR1), qui pourrait intervenir sur le circuit dopaminergique, et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 1A (5-HT1A).
245 patients inclus dans l'essai
Quelque 245 patients ont été inclus dans cet essai randomisé et contrôlé, conduit dans 34 sites aux États-Unis, en Hongrie, Roumanie, Russie, et Ukraine, entre décembre 2016 et 2018. Les patients âgés de 18 et 40 ans, étaient diagnostiqués schizophrènes, selon la définition du DSM-5 depuis au moins six mois (en moyenne, le diagnostic était posé depuis cinq ans). Au moment de la sélection, les participants présentaient une exacerbation aiguë d'une durée maximale de deux mois.
Après une période de deux semaines pendant laquelle les patients ont arrêté tout psychotrope, l'essai en double aveugle a duré quatre semaines. Quelque 120 patients hospitalisés ont reçu quotidiennement une dose de 50 mg de SEP-363856 (avec possibilité de l'ajuster jusqu'à 75 mg par jour à partir du quatrième jour), les 125 autres patients un placebo. D'autres médications (anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs) pouvaient être prescrites si besoin.
Diminution de la sévérité des symptômes
Les auteurs ont cherché à évaluer l'efficacité du composé en mesurant le changement par rapport à l'inclusion du score total de l'échelle Positive and negative syndrome scale (PANSS), qui va de 30 à 210, les scores les plus hauts indiquant les symptômes les plus sévères. À l'inclusion, le score était de 101,4 en moyenne dans le groupe SEP-363856 et de 99,7 dans le groupe placebo. Quatre semaines plus tard, il avait diminué de 17,2 points dans le premier groupe, et de 9,7 points dans le second.
D'autres échelles ont été appliquées comme critères secondaires : la Clinical global impression of severity (CGI-S), la Brief negative symptom scale (BNSS), ou encore la Montgomery- Asberg depression rating scale (MADRS).
Autant de syndrome extrapyramidal qu'avec le placebo
En termes de tolérance, si la somnolence et les troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhée, dyspepsie) étaient plus fréquents dans le groupe traité par SEP-363856 que dans les contrôles, le nouveau composé semble améliorer significativement la qualité du sommeil.
L'incidence du syndrome extrapyramidal était semblable dans les deux groupes (3,3 % pour le groupe SEP et 3,2 % pour le placebo). De même, aucune différence notable n'est apparue entre les groupes pour le poids, l'IMC ou le syndrome métabolique.
Concernant les effets secondaires graves, les auteurs déplorent un décès dans le groupe traité par SEP, celui d'une femme de 37 ans, présentant des antécédents d'hypertension et souffrant de maladie coronaire, d'une insuffisance cardiaque sévère sept jours après une première prise de médicament. Trois cas d'aggravation de la schizophrénie ainsi qu'une tentative de suicide ont été observés dans le groupe placebo versus un cas dans le groupe SEP.
« Si ces résultats sont répliqués dans de plus larges et longs essais cliniques, cette classe de médicament pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique intéressante pour la schizophrénie, sans les effets secondaires associés aux anti-dopaminergiques », commente le Pr Donald Goff (Nathan Kline Institute, New York University School of medicine) dans l'édito. Et de souligner que ces travaux font des récepteurs TAAR1 une cible prometteuse à explorer dans la schizophrénie.
K. Koblan et al., The New England Journal of Medicine, 382, n°16, p 1497, 16 avril 2020
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