L E programme de développement de vaccins thérapeutiques contre le cancer d'Aventis Pasteur, commencé en 1994, constitue aujourd'hui un de ses principaux axes de recherche.
L'intérêt d'Aventis Pasteur pour ces vaccins s'explique par :
- l'existence d'analogies entre les vaccins antitumoraux et les vaccins expérimentaux développés contre les maladies virales chroniques, l'objectif étant d'obtenir, dans les deux cas, des réponses immunes extrêmement larges ;
- les résultats préliminaires encourageants obtenus chez l'homme avec des candidats vaccins de « première génération » contre le lymphome B, le carcinome rénal, le cancer colo-rectal et surtout le mélanome ;
- l'absence de toxicité de la vaccination susceptible d'induire une réponse immune systémique de longue durée (mémoire immunitaire) ;
- l'identification d'antigènes cibles exprimés par les cellules tumorales.
Les travaux des chercheurs de l'institut Ludwig de Bruxelles ont abouti à l'identification de gènes spécifiques codant pour des antigènes du mélanome humain : le premier gène identifié a été le gène MAGE-1 (M pour mélanome, AGE pour antigène), présenté par la molécule d'histocompatibilité HLA-A1 et exprimé dans une grande proportion de mélanomes. MAGE-1 fait partie d'une famille de gènes dont quelques-uns sont exprimés dans un certain nombre de tumeurs.
La caractérisation moléculaire de gènes codant pour des antigènes de rejet des tumeurs, ainsi que les peptides reconnus par les lymphocytes cytotoxiques et auxiliaires ont ouvert des perspectives pour des essais d'immunothérapie spécifique.
Les malades susceptibles de bénéficier d'une immunisation contre l'antigène MAGE-3 (exprimé dans 75 % de mélanomes), présenté par HLA-A1 (retrouvée dans 25 % de la population), sont identifiés, d'une part, sur la base d'un typage HLA, réalisé dans le sang, et, d'autre part, de l'analyse d'un petit échantillon tumoral afin d'étudier et de déterminer l'expression du gène MAGE-3, explique le Dr Nicolas Van Baren (institut Ludwig, Bruxelles).
Si ces tests sont positifs, patient HLA-A1 et tumeur exprimant MAGE-3, le patient peut bénéficier d'une immunisation spécifique par l'antigène MAGE-3-A1.
Un premier essai clinique de vaccination avec le peptide MAGE-3-A1 a été mené chez 25 patients porteurs d'un mélanome métastatique, qui ont reçu trois injections à un mois d'intervalle de 100 à 300 mg de peptide.
Stratégie de vaccination
Aucune toxicité n'a été constatée. Des régressions objectives de lésions métastatiques ont été observées chez cinq patients. Aucune réaction immunitaire spécifique n'a été décelée.
L'approche immunothérapeutique d'Aventis Pasteur, dans ce domaine, est fondée sur le concept de primo-immunisation rappel (« prime-boost »), afin d'induire une réponse immunologique large, à la fois cellulaire et humorale.
Dans cette approche, la stimulation du système immunitaire est réalisée en associant de façon séquentielle plusieurs « plates-formes de présentation antigénique » : le patient reçoit une première série d'injections d'un virus recombinant (virus aviaire, ALVAC, inoffensif chez l'homme) portant des gènes codant pour des antigènes tumoraux (MAGE-1-A1 et MAGE-3-A1). Puis, le système immunitaire du patient est stimulé par des injections de rappel d'antigènes tumoraux présentés sous forme de peptides (MAGE-1-A1 et MAGE-3-A1).
Etude MELO1198
L'étude MELO1198, actuellement en cours de réalisation, a débuté en Europe (Belgique, France, Suisse, Pays-Bas), l'année dernière, et devrait durer jusqu'à fin 2001. Elle est destinée à évaluer la toxicité, les réponses cliniques et les réponses immunologiques induites par la vaccination.
Vingt-cinq patients, tous atteints d'un mélanome métastatique incurable, ont déjà été inclus dans cette étude. Ils ont eu quatre injections de virus ALVAC, espacées de trois semaines, et trois injections de peptides, espacées également de vingt jours.
Les résultats préliminaires de cet essai exploratoire mené chez des patients résistants au traitement conventionnel sont encourageants : aucune toxicité sévère attribuable au vaccin n'a été constatée ; sur les treize patients évaluables, deux ont eu une régression objective de leurs lésions métastatiques ; chez les onze autres, le mélanome a progressé sans signe de régression.
Les réponses immunologiques sont en cours d'analyse.
D'autres essais de vaccination thérapeutique sont en cours : un essai sur le mélanome au Canada pour évaluer une combinaison ALVAC-gp100 + peptides (phases I/II), d'autres en Hollande et en Suède pour tester des vaccins ciblant les antigènes KSA et p53 dans les cancers colo-rectaux avancés.
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