Un bénéfice cardiovasculaire controversé

L'essai REDUCE-IT (1) a été mené dans 11 pays chez des sujets ayant tous une hypertriglycéridémie. Au total, plus de 8 000 sujets d'âge médian 63 ans, dont deux tiers d'hommes ont été randomisés. Parmi eux 70 % sont en prévention secondaire et 30 % en prévention primaire (diabétique plus un autre facteur de risque). Leur hypertriglycéridémie moyenne à l'inclusion est de 2,6 g/l (1,3 à 5 g/l). Tous les patients sont sous statine et leur LDL-C moyen initial est de 0,75 g/l. À la différence des autres essais d'intervention, la dose d'oméga-3 testée ici est élevée. Elle est de 4 g/j en deux prises. Autre différence, il s'agit d'un extrait pur d'acide eicosapentaénoïque (EPA), oméga-3 connu pour être particulièrement actif sur les triglycérides.

Moins 25 % d'événements majeurs à 5 ans

Au terme d'un suivi médian de 5 ans, le critère primaire rassemblant les décès cardiaques, infarctus du myocarde (IDM), AVC, revascularisation et hospitalisation pour angor instable est réduit de 25 % (17,2 % sous EPA vs 22 % sous placebo, p < 0,001). Le nombre de patients à traiter durant 5 ans pour éviter ce type d'évènement est de l'ordre de 20 patients. Le critère restreint aux évènements cardiovasculaires majeurs (MACE : décès cardiaques, IDM,  AVC) est lui aussi réduit de 25 % (11,2 % EPA vs 14,8 % placebo, RR = 0,74 ; p < 0,001) et la mortalité cardiaque de 20 % (4,3 % EPA vs 5,2 % placebo ; p = 0,03). Mais la mortalité totale n'est pas modifiée de manière significative (6,7 % vs 7,6 %, NS).

Ce bénéfice s'est néanmoins accompagné d'une augmentation significative des fibrillations auriculaires (5,3 % sous EPA vs 3,9 % sous placebo) et des hospitalisations liées (3,1 % vs 2,1 %), ainsi qu'une tendance à plus d'hémorragies sévères (2,7 % vs 2,1 %, NS).

Un effet spécifique de l'EPA ?

Dans un éditorial accompagnant la publication, les auteurs rappellent qu'en 2007 une étude japonaise (JELIS) utilisant elle aussi l'EPA pur, à la dose de 1,8 g/j avait déjà mis en évidence un bénéfice cardiovasculaire chez des patients avec hypercholestérolémie. Une réduction significative de 20 % des évènements cardiaques majeurs avait été observée (2). Il s'agit d'une des seules études positives. Alors qu'une méta-analyse de 10 études rassemblant 78 000 patients n'a pas mis en évidence de bénéfice, pas plus que l'étude ASCEND présentée à l'ACC ou l'étude VITAL (cf. plus bas). Faut-il en déduire que l'EPA a une activité propre ?

Le bénéfice cardiovasculaire est retrouvé dans tous les sous groupes y compris pour des taux de triglycérides faibles. Le bénéfice ne peut donc a priori pas être expliqué par le seul effet métabolique. Il pourrait être en rapport notamment avec l'activité anti-inflammatoire des oméga-3. Les taux de CRP dans le bras EPA sont en effet réduits dans l'étude. Pour l'éditorialiste, la question de l'activité spécifique de l'EPA reste ouverte. De vastes essais en cours avec des préparations purifiées d'autres oméga-3 comme l'essai STRENGTH devraient permettre d'y répondre.

VITAL : échec des doses modérées en population générale

L'étude VITAL (3) a testé en plan factoriel versus placebo chez près de 26 000 adultes en bonne santé de plus de 50 ans, un apport de 1 g/j d'oméga-3, EPA et DHA associés, et d'une haute dose de vitamine D (2000UI/j).

Au terme d'un suivi de 5 ans, les évènements cardiovasculaires majeurs, rares, ne sont pas significativement réduits chez les sujets sous oméga-3 (386 événements oméga-3 versus 419 événements/placebo). Les infarctus, encore plus rares, sont néanmoins significativement réduits mais ni les AVC ni la mortalité cardiaque ne différent. La supplémentation n'a pas plus d'impact sur la survenue de cancers invasifs. La vitamine D ne fait pas plus ses preuves. Selon cette étude, la prévention par oméga-3 n'apporterait donc pas de bénéfice en population générale.

(1)DL Bhatt et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM 2018;DOI: 10.1056/NEJMoa1812792
(2) JP Kastelein et al. FISHing for the Miracle of Eicosapentaenoic Acid. NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMe1814004
(3) JE Manson. Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. NEJM 2018;DOI: 10.1056/NEJMoa1811403