Une première étude, CheckMate-141, a comparé le nivolumab (n = 240) au meilleur choix de l'investigateur (méthotrexate, docétaxel, cétuximab, n = 121) chez des patients ayant un cancer récidivant ou métastatique, qui présentaient une progression au cours ou dans les 6 mois suivant l'administration d'une chimiothérapie adjuvante à base de platine, ou bien, un contexte de maladie primitive ou récidivante (1). L'immunothérapie a été administrée quel que soit le statut d’expression tumorale de PD-L1. Le traitement par nivolumab a été associé à une amélioration significative de la survie globale (critère principal d'évaluation) : baisse de 30 % de la mortalité globale à 12 mois et allongement de la survie globale médiane (7,5 mois dans le groupe nivolumab vs 5,1 mois dans l'autre groupe, HR 0.70, p = 0,01).
Les résultats de la seconde étude, Keynote-040, qui a comparé le pembrolizumab (n = 247) au meilleur choix de l'investigateur (n = 248) chez des patients en progression après platine, vont dans le même sens : survie globale à 12 mois de 37 % dans le groupe pembrolizumab vs 26,5 % dans le bras contrôle), avec des différences selon l'expression de PD-L1 et une survie médiane de 8,4 mois vs 6,9 mois (HR = 0,80, p = 0,0204) (2). Il faut noter que dans ces essais, la réponse est survenue majoritairement après 2 à 3 mois de traitement, donc le plus souvent au premier scanner de contrôle.
Ces résultats ont conduit à l'enregistrement du nivolumab puis du pembrolizumab par les autorités américaines et européennes. "En France, pour l'instant, seul le nivolumab est remboursé, des discussions sont en cours sur le prix et les indications du pembrolizumab, qui pourraient être restreintes aux patients ayant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 % sur le score TPS, alors que le remboursement du nivolumab ne tient pas compte de l'expression de PD-L1 ", précise le Pr Sandrine Faivre.
Quel service rendu aux patients avec les immunothérapies ?
"En premier lieu, une meilleure tolérance que les autres options de deuxième ligne, comme le paclitaxel hebdomadaire ou le méthotrexate qui sont les plus utilisés, poursuit le Pr Faivre. Pour le nivolumab, le taux d’effets secondaires sévères passe d’un tiers des patients à moins de 15 %. Ensuite, une durée de réponse, lorsque réponse il y a, prolongée avec une médiane de plus de 9 à 18 mois, très supérieure à la durée médiane sous chimiothérapie de 4 à 5 mois. Mais la proportion de répondeurs est faible, de 13 à 15 % des patients en monothérapie, soit une minorité".
Augmenter les réponses
Afin de tenter d'augmenter le nombre de répondeurs, des essais combinant deux immunothérapies, anti-PD-L1 et anti-CTLA4, ont été mis en place, notamment en première ligne. Également en première ligne de cancers avancés ou métastatiques, l'étude Keynote-048 compare le pembrolizumab au traitement de référence par cetuximab et platine en combinaison avec du 5 fluoro-uracile (protocole EXTREME). Des premiers résultats annoncés en juillet dernier ont fait état d'une amélioration de la survie pour les patients exprimant PD-L1 (score CPS ≥ 20). De plus amples données sont attendues en session plénière au congrès de l'ESMO (voir article ci-contre), mais il est clair que l'expression de PD-L1 sera à prendre en compte, ce qui sous-tend l'implication des anatomopathologistes dans la décision thérapeutique. Quant au statut HPV, il ne semble pas devoir modifier la stratégie.
Une surveillance étroite des patients
"Au-delà de la proportion de répondeurs, une autre réserve doit être apportée à ces traitements par immunothérapie : le risque de progression précoce, qui peut concerner jusqu’à 20 à 30 % des patients, souligne le Pr Faivre. Les progresseurs sont plus nombreux que les répondeurs et il faut absolument les dépister. Les patients doivent donc être suivis de façon très étroite pendant les 3 premiers mois de traitement, et une imagerie précoce redemandée dès 1 à 2 mois de traitement en cas d’aggravation clinique. Ceci pose la question de l'impact de l'irradiation préalable, qui pourrait modifier l'immunité locale. Mais élément important, en cas d'arrêt de l'immunothérapie, la chimiothérapie ultérieure peut rester efficace ", d’où l’importance du suivi des patients pour leur donner accès à cette alternative.
Différentes stratégies sont aussi en cours d'évaluation dans les formes plus précoces, notamment des combinaisons radiothérapie et immunothérapie, avec ou sans chimiothérapie dans les tumeurs inopérables, ou en néoadjuvant, avec le recours à l'immunothérapie avant une radiothérapie combinée. Ces essais visent parallèlement à identifier des critères biologiques de réponse ou non réponse à l’immunothérapie.
D'après un entretien avec le Pr Sandrine Faivre, hôpital Beaujon, Clichy.
(1) Ferris R et al. NEJM 2016
(2) Cohen E et al. ASCO 2018.
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