Le risque cardiovasculaire (CV) que faisaient courir certains traitements du diabète de type 2 (DT2) a conduit l’agence d’enregistrement américaine, la FDA, à demander, à partir de 2008, que tous les nouveaux traitements du DT2 soient soumis à des essais de sécurité CV. Ces essais thérapeutiques contrôlés (ETC) devaient être conduits en double aveugle contre placebo, afin de démontrer que ces traitements n’augmentent pas le risque d’événements CV majeurs par rapport au placebo.
Des évaluations depuis 2008
Dans la décennie qui a suivi, les résultats de ces essais ont été disponibles concernant les agonistes des récepteurs du GLP-1 (arGLP-1), les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2), communément appelés gliflozines, et les inhibiteurs de la DPP4 (iDPP4). Pour les autres traitements du DT2 ayant été commercialisés avant 2008, nous ne disposons pas d’évaluations de qualité et de puissance suffisantes pour connaître leurs effets sur le pronostic CV du DT2.
Depuis 2008, au-delà de la garantie de leur sécurité, il a été démontré que certains arGLP-1 diminuent significativement le risque d’événements CV majeurs, notamment le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’infarctus du myocarde, mais aussi, de façon modérée, celui d’insuffisance cardiaque (IC) et d’insuffisance rénale.
De même, il a été démontré que les gliflozines diminuent significativement, et en moyenne de 30 %, le risque d’hospitalisation pour IC, et en moyenne de 40 % le risque d’apparition ou d’aggravation d’une maladie rénale chronique (MRC).
Tout indique que ces effets bénéfiques sont indépendants de ceux exercés sur l’HbA1c et qu’ils sont complémentaires (1). Enfin, il a été montré que les iDPP4 satisfont aux critères de sécurité mais n’apportent aucun bénéfice clinique sur le plan CV.
Tout indique que ces bénéfices sont indépendants de l’effet exercé sur l’HbA1c
Des interprétations divergentes des essais
Dans ces ETC de sécurité, les arGLP-1 et les gliflozines n’ont pas été évalués comparativement, ni en association et l’ont été surtout chez des patients à risque CV élevé, notamment en prévention CV secondaire, en sus des traitements usuels du diabète – notamment de la metformine, utilisée chez en moyenne 75 % des patients. Cela a conduit à des interprétations parfois divergentes quant à la place respective des divers traitements du DT2.
Une attitude, devenue minoritaire, préconise l’utilisation d’un arGLP-1 ou d’une gliflozine (mais pas leur association, sauf dans un objectif de diminution de la glycémie) uniquement chez les patients à très haut risque CV et ce, après avoir débuté la metformine.
En France, sont actuellement indiquées et remboursées dans le DT2 : les gliflozines en monothérapie, si la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ; les arGLP-1 en association avec d’autres hypoglycémiants, y compris l’insuline, lorsque ces antidiabétiques, associés au régime alimentaire et à l’exercice physique, se sont montrés insuffisants pour contrôler le diabète.
Pour les recommandations conjointes européennes et nord-américaines (2), l’utilisation de l’insuline ou l’augmentation de ses doses dans le DT2 ne doivent être proposées qu’après l’introduction d’un arGLP-1. De fait, la grande majorité des recommandations internationales propose maintenant qu’une gliflozine ou un arGLP1, ou leur association, soient utilisés dans le DT2, indépendamment de la valeur de l’HbA1c et de la prise de metformine, en prévention CV secondaire, ou en cas de risque CV élevé, ou de MRC ou d’IC. En effet, bien que l’on ne dispose pas d’ETC permettant de savoir si l’association d’un arGLP-1 et d’une gliflozine additionne leurs effets cliniques bénéfiques, les analyses en sous-groupes des ETC disponibles l’indiquent (3, 4, 5) ainsi qu’une méta-analyse récente de 13 registres prospectifs (6).
Pour les autres patients, les recommandations de 2022 (2), ont proposé de raisonner selon deux objectifs possibles. Si la priorité est la baisse de la glycémie, il faut utiliser les arGLP-1 (car les plus puissants) ou la metformine ou une association de traitements antihyperglycémiants, voire l’insuline. Si la priorité est la baisse du poids, il faut utiliser prioritairement les arGLP-1, traitements les plus efficaces, et secondairement une gliflozine.
(1) Gourdy P, et al. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):79
(2) Davies MJ et al. Diabetes Care. 2022;45(11):2753-86
(3) Guo Met al. Endocrine. 2020;67(2):294-304
(4) Mantsiou C et al. Diabetes Obes Metab. 2020;22(10):1857-68
(5) Li C et al. Front Pharmacol. 2022:13:838277
(6) Ahmad A et al. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):99
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