Augmenter le HDL cholestérol

Toujours pas de preuve d’un bénéfice

Publié le 05/12/2012

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UNE META-ANALYSE parue en 2009 avait montré qu’au terme de plus de cent essais thérapeutiques ayant enrôlé près de 300 000 patients, il n’y avait aucun bénéfice clinique cardio-vasculaire à augmenter pharmacologiquement le HDL cholestérol.

Ce résultat a depuis été conforté par deux autres essais thérapeutiques. L’un, l’étude ACCORD Lipid a montré que, comparativement au placebo, l’ajout d’un traitement par le fénofibrate à un traitement par statine chez des diabétiques de type 2, permet bien d’augmenter le HDL cholestérol et de diminuer la triglycéridémie, mais n’apporte aucun bénéfice clinique. L’autre, l’étude AIM-HIGH, conduite en prévention cardio-vasculaire secondaire chez des patients traités par statine, a mis en évidence que l’acide nicotinique augmente significativement le HDL cholestérol et diminue significativement la triglycéridémie et le LDL cholestérol, mais n’apporte aucun bénéfice clinique cardio-vasculaire.

En parallèle à la conduite de ces essais, une nouvelle classe thérapeutique a été développée, les inhibiteurs de la CETP. Le premier essai thérapeutique mené avec un représentant de cette classe, le torcetrapib, en double aveugle contre placebo chez plus de 15 000 patients, a dû être arrêté avant son terme. Le traitement actif avait permis une augmentation de 72 % du HDL cholestérol et une diminution de 25 % du LDL cholestérol, mais avait entraîné une augmentation significative de la mortalité totale de 58 % et du risque d’événements cardio-vasculaires majeurs de 25 %. Ces effets ont été attribués à une nocivité spécifique de la molécule. Cette étude a toutefois révélé qu’il n’y a pas de corrélation a priori entre l’augmentation du HDL et le pronostic cardio-vasculaire. Plus encore, elle a aussi démontré qu’il n’y a pas de corrélation systématique entre la diminution du LDL et le pronostic cardio-vasculaire et que, donc, les effets cliniques enregistrés avec les statines ne peuvent pas être extrapolés aux autres classes thérapeutiques agissant sur les paramètres lipidiques.

L’étude dal-OUTCOMES, dont les résultats ont été présentés par G. S. Schwartz (Colorado) est un essai thérapeutique contrôlé dont l’objectif était d’évaluer, comparativement au placebo, l’effet d’un nouvel inhibiteur de la CETP, le dalcetrapib, sur le risque d’événements cardio-vasculaires majeurs chez des patients ayant eu récemment un syndrome coronaire aigu.

Il s’agit d’une étude de forte puissance puisqu’elle devait être conduite jusqu’à ce que soient survenus 1 600 événements du critère primaire (décès d’origine coronarienne, IDM non fatal, AVC ischémique, hospitalisation pour angor instable avec preuve d’ischémie myocardique ou arrêt cardiaque ressuscité).

À désespérer de la piste du HDL.

Au total,15 871 patients ont été inclus dans 935 centres de 27 pays. La quasi-totalité d’entre eux, 97 %, recevaient une statine lors de la randomisation. À l’inclusion, la valeur moyenne du LDL était de 0,76 g/l, celle du HDL de 0,42 g/l et la triglycéridémie de 1,34 g/l.

Comparativement au placebo, à la dose de 600 mg par jour, le dalcetrapib a permis d’augmenter significativement le HDL de 30 % en valeur relative et n’a pas eu d’effet significatif sur le LDL cholestérol ou sur la triglycéridémie.

L’étude a été arrêtée avant son terme, lors de la deuxième analyse intermédiaire préspécifiée, alors que 1 135 événements du critère primaire avaient été comptabilisés après 31 mois de suivi en moyenne. En effet, il a été conclu qu’il ne serait pas possible de mettre en évidence un bénéfice clinique du traitement : l’incidence des événements du critère primaire étant exactement identique tout au long du suivi dans les deux groupes : 9,1 % dans le groupe placebo et 9,2 % dans le groupe traité (RR : 1,04 ; IC 95 % : 0,93-1,16 ; p = 0,52). Quel que soit l’événement cardio-vasculaire pris en compte, il n’y a eu aucune différence d’incidence entre les groupes.

Ainsi, en 2012, il n’y a toujours aucune preuve valide qu’une augmentation du HDL cholestérol par un moyen pharmacologique diminue le risque d’événement cardio-vasculaire, que les patients soient diabétiques ou non, en prévention cardio-vasculaire secondaire ou non et traités ou non par une statine.

Les recommandations de la Société européenne de cardiologie et de la Société européenne d’athérosclérose, précisaient en 2011, que le HDL ne doit pas être considéré comme une cible thérapeutique. Les données acquises depuis confortent ces recommandations.

D’après la communication de Gregory Schwartz (Denver). Effects of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Dalcetrapib in Patients with Recent Acute Coronary Syndrome.

Liens d’intérêt : honoraires pour conférence ou conseils pour les laboratoires Abbott, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, IPSEN, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Roche-Diagnostics, sanofi-aventis France, Servier, Takeda.

Dr FRANÇOIS DIÉVART