Leucémie lymphoïde chronique : les iBTK se peaufinent

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Publié le 08/02/2024

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L’ibrutinib, le premier iBTK, a révolutionné depuis dix ans la prise en charge de la leucémie lymphoïde chronique, en rechute puis en première ligne. Les molécules de seconde (acalabrutinib et zanubrutinib) et de troisième génération (pirtobrutinib) ont été développées afin de réduire la toxicité, en particulier cardiovasculaire, et traiter les patients réfractaires à cette classe.

La deuxième génération s’impose vis-à-vis du risque cardiovasculaire
Crédit photo : VOISIN/PHANIE

Comme l’ibrutinib, l’acalabrutinib et le zanubrutinib sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) covalents avec une inhibition prolongée de la BTK, mais leur plus grande spécificité devrait limiter leur toxicité dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

2G : efficacité confirmée en première ligne et en rechute

En première ligne de traitement, l’acalabrutinib (A) – associé ou non à l’obinutuzumab (O) – a confirmé dans Elevate TN, à six ans (1), qu’il fait mieux que l’association O + chlorambucil (Clb). Après un suivi médian de 74,5 mois, la survie sans progression (SSP) médiane n’a pas été atteinte dans les bras A et A + O, tandis qu’elle est de 27,8 mois pour O + Clb. Les taux estimés de SSP sont respectivement de 78, 62 et 17 %.

La survie globale (SG) médiane n’est atteinte dans aucun groupe de traitement mais elle est plus longue avec A + O. Les taux estimés sont de 84 % pour A + O, 76 % pour A et 75 % pour O + Clb. « Le bénéfice se retrouve aussi chez les patients à haut risque génétique », souligne le Dr Jeff P. Sharman (Eugene, Oregon).

Toujours en première ligne, l’association du zanubrutinib à un iBCL2 de seconde génération (le sonrotoclax) comparé à ibrutinib/vénétoclax montre des taux de rémission complète (RC) et de SSP de 100 %, avec une bonne tolérance (2). Mais le recul n’est que de neuf mois et l’association zanubrutinib/sonrotoclax va faire l’objet d’une étude de phase 3.

Les résultats à trois ans de l’étude Alpine (3), menée chez 652 patients en rechute, indiquent une meilleure SSP sous zanubrutinib : 65, 8 vs 54.3 % sous ibrutinib (HR = 0,68), y compris en cas d’anomalie TP53. Le taux de SG est de 82,6 vs 79,7 %. « On constate surtout une meilleure tolérance cardiovasculaire, avec toujours de l’hypertension artérielle (15 vs 12 %) mais moins de fibrillation atriale (6 vs 16 % ; p < 0,0001) et aucun décès d’origine CV, contre six (1,9 %) sous ibrutinib », note la Pr Jennifer R. Brown (Boston, Massachusetts).

Les iBTK de deuxième génération pourraient devenir l’option préférentielle en rechute ou en première ligne, et en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, en tenant compte du fait que ces molécules ne sont toutefois pas exemptes d’un certain degré de toxicité cardiovasculaire.

3G : un espoir en cas de résistance

Les iBTK de troisième génération sont non covalents, avec une liaison réversible dont le site diffère des autres générations, permettant une activité sur les formes résistantes aux iBTK covalents – généralement liées à des mutations sur leur site de liaison.

L’étude Bruin, testant le pirtobrutinib, soutient ces attentes (4). En cas d’échec des iBTK, le traitement de la LLC/SLL (petit lymphome lymphocytaire) repose essentiellement sur le vénétoclax, un iBLC2, seul ou en association avec un anti-CD20. Les patients de l’étude avaient déjà reçu en moyenne quatre traitements dont un iBTK ; 154 (55 %) étaient naïfs d’iBCL2 (iBCL2-N) et 128 (45 %) y avaient été exposés.

Avec un suivi de plus de deux ans, dans le bras sous pirtobrutinib, le taux de réponse objective (ORR) était globalement de 82 % : 83 % pour les iBCL2-N et 79 % pour les iBCL2-E. Les taux de SG étaient respectivement de 73, 83 et 61 %, donc une survie significativement plus courte sous iBCL2-E.

Le pirtobrutinib a été bien toléré, avec seulement sept arrêts de traitement liés aux effets indésirables (EI). Les EI cardiovasculaires de grade supérieur à 3 étaient peu fréquents, avec 4,3 % d’HTA et 1,8 % de FA.

« Ces résultats sont nettement en faveur de l’utilisation de ces iBTK de troisième génération dans les LLC/SLL résistants aux iBTK covalents », conclut la Pr Brown. Des études de phase 3, pour leur prescription dès la première ligne de traitement, sont par ailleurs en cours.

(1) ASH 2023. Abs. 636

(2) ASH 2023. Abs. 327

(3) ASH 2023. Abs. 1890

(4) ASH 2023. Abs. 326