La douleur neuropathique est une maladie chronique qui affecte de 7 à 10 % de la population française. Dans un cas sur deux, ce type de douleur n’est pas soulagé par la prise en charge médicamenteuse classique par antidépresseurs ou antiépileptiques.
Des chercheurs de Montpellier (Inserm, université de Montpellier) et du Laboratoire d’innovation thérapeutique (CNRS, université de Strasbourg) ont mis en évidence le mécanisme responsable de l’installation et du maintien de ce genre de douleur (1).
Un récepteur cellulaire particulier, le récepteur FLT3, pour FMS-like tyrosine kinase 3, est en effet connu pour son rôle dans différentes fonctions sanguines. Son ADN humain a été cloné en 1993, et il est exprimé de façon préférentielle à la surface des cellules souches hématopoïétiques. Il joue un rôle dans leur prolifération et leur différenciation (2). Il est également exprimé à la surface des cellules immunitaires.
Les auteurs ont identifié ce récepteur au niveau des ganglions dorsaux rachidiens comme responsable du caractère chronique des douleurs neuropathiques chez le rongeur. Son inactivation soit par un petit ARN interférent soit par altération génétique (souris KO pour le gène codant pour la protéine FLT3) rend insensible le rongeur à un stimulus nociceptif entraînant une douleur neuropathique chez l’animal normal.
Un anti-FLT3 prometteur
Le blocage de l’interaction de FLT3 et de son ligand naturel, la cytokine FL, semble donc une stratégie possible pour s’attaquer à la cause des douleurs chroniques.
Les auteurs ont cherché à mettre en évidence un inhibiteur du récepteur FLT3 par une approche originale. Ils ont défini parfaitement la structure en trois dimensions du récepteur, et ont recherché dans une base de données de plusieurs millions de molécules celle qui pourrait le mieux convenir quant à la structure. Avec cette démarche, ils ont découvert une molécule très prometteuse, baptisée BDT001. Elle semble en effet parfaitement bloquer FLT3 et la cascade qui conduit à la douleur neuropathique. Évaluée dans un modèle expérimental chez la souris, la molécule BDT001 a permis d’obtenir une réduction significative de l’hyperalgésie et de l’allodynie en moins de trois heures. Cet effet s’est prolongé 48 heures après une seule dose.
Cette molécule constitue le premier inhibiteur extracellulaire du récepteur FLT3 qui a fait la preuve du concept selon lequel le blocage de cette cible interrompt les douleurs neuropathiques chez le rongeur. Ses propriétés pharmacodynamiques (affinité, sélectivité) et pharmacocinétiques (biodisponibilité, métabolisme, passage de la barrière hématoméningée) doivent toutefois être optimisées pour que l’on envisage des études cliniques chez l’homme. L’équipe espère finaliser la phase 1 d’une forme injectable à l’horizon 2020, puis envisage à l'avenir une mise à disposition du corps médical. Elle travaille en parallèle à la mise au point d’une forme orale.
(1) Rivat C et al. Inhibition of neuronal FLT3 receptor tyrosine kinase alleviates peripheral neuropathic pain in mice. Nat commun. 2018;9(1):1042
(2) Yamamoto Y et al. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood. 2001;97:2434-9
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