Syndrome de Lynch : premiers résultats pour un vaccin en prévention des cancers

Il semble possible à l’avenir de limiter le surrisque de cancer lié au syndrome de Lynch à l’aide de vaccins ciblant les néoantigènes générés, selon de nouveaux travaux publiés dans Nature Medicine, par une équipe italo-américaine.

Baptisé Nous-209 et développé par la biotech d’immuno‑oncologie Nouscom, ce vaccin se présente sous la forme d’une combinaison d’adénovirus de grand singe et de vaccine modifiée Ankara, manipulés pour exprimer un peptide commun à toutes les instabilités microsatellitaires (phénotype tumoral caractérisé par des variations anormales du nombre de répétitions dans des séquences d'ADN) causées par les défauts d’appariement.

Le syndrome de Lynch est l’une des prédispositions au cancer les plus fréquentes dans la population générale, causé par une famille de mutations germinales qui touchent environ une personne sur 300. Leur présence est associée à un risque de 50 à 80 % de cancer colorectal au cours de la vie, et à un risque de 40 à 60 % de cancer de l’endomètre. Ces mutations concernent les gènes impliqués dans la correction des erreurs d’appariement de l’ADN (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 and PMS2).

Stratégie « prime boost »

Le vaccin développé dans ces travaux est envisagé dans le cadre d’une stratégie prime boost. Quarante-cinq volontaires porteurs des mutations caractéristiques du syndrome de Lynch, mais ne souffrant pas de cancer au cours des six mois précédant leur inclusion, ont reçu deux doses espacées de 8 semaines lors d’un essai de phase 1b/2.

Les effets secondaires étaient peu nombreux, principalement des réactions au niveau du site d’injection (91 % des participants après la première injection, 76 % après la seconde) et de la fatigue (80 et 53 %, dont 4 % de grade 3). Une réaction immunitaire spécifiquement dirigée contre les néoantigènes a été confirmée chez 100 % des 37 participants, chez qui il a été possible de la rechercher. Cette réaction se traduisait par une prolifération de lymphocytes T CD8+ et DC4+ spécifiques, de l’ordre de 1 100 par million de cellules mononucléaires. Cette réponse immunitaire était durable, toujours détectable au bout d’un an chez 85 % des participants.

Engouement pour les vaccins contre le cancer

Un tel vaccin offrirait une alternative prometteuse à la surveillance, la chirurgie et la prise d’aspirine au long cours (cette dernière stratégie est encore en cours d’évaluation), aujourd’hui les seules pistes de prévention dans le syndrome de Lynch. Nous-209 n’est pas le seul candidat, puisqu’un vaccin peptidique a déjà fourni des données en faveur d’une amélioration de la survie sans cancer, selon un essai de phase 1/2 publié en juillet.

« Le choix de la plateforme vaccinale est important pour déterminer l’ampleur et la qualité de la réponse immunitaire, écrivent les auteurs. Les vaccins utilisant un vecteur viral sont une puissante plateforme pour induire une réponse durable des lymphocytes T chez l’Homme. » Le Nous-209 a déjà fait l’objet d’études cliniques chez des patients atteints de tumeurs métastatiques, porteuses d’instabilités microsatellitaires et avait démontré sa sécurité et son immunogénicité, en association avec des anti-PD1.

« Les patients porteurs du syndrome de Lynch sont une population à risque bien identifiée qui est la plus à même de bénéficier des nouvelles stratégies d’interception consistant à corriger les défauts d’appariement avant que le cancer ne se déclare », ajoutent les auteurs. Cette preuve de concept soutient la mise en place de nouvelles étapes de développement.