Un espoir dans le gliome

Les gliomes de grade 2 sont des tumeurs cérébrales malignes d’évolution lente, de mauvais pronostic à long terme. Les traitements actuels (chirurgie, suivie d’une surveillance ou de radiothérapie [RT] et chimiothérapie [CT] adjuvante) ne sont pas curatifs et peuvent s’associer à des effets indésirables majeurs. La prise en charge n’a guère progressé depuis plus de vingt ans, mais l’étude de phase 3 Indigo apporte avec le vorasidenib des résultats spectaculaires sur la survie sans progression (SSP), dans les gliomes avec mutations IDH 1 ou 2, soit respectivement 80 % et 4 % des tumeurs de grade 2. Le vorasidenib est un double inhibiteur des enzymes mutantes (m)IDH1/2, à fort pouvoir pénétrant dans le cerveau, et administré par voie orale.

L’étude randomisée internationale Indigo (1,2), menée en double aveugle, a inclus 331 patients de plus de 12 ans (40,4 ans d’âge médian), atteints d’oligodendrogliome ou d’astrocytome de grade 2 avec mutation IDH1 ou IDH2 résiduel ou récurrent. Ils ne devaient pas avoir reçu de traitement oncologique autre que la chirurgie dans un délai d’un à cinq ans, et ne pas nécessiter immédiatement de CT ou de RT. Ils recevaient soit le placebo, soit le vorasidenib, en cycles de 28 jours.

Une réduction de 61 % du risque de progression

Selon la seconde analyse intermédiaire, la SSP médiane définie radiologiquement (critère d’évaluation principal) est très significativement améliorée par le vorasidenib : 27,7 mois versus 11,1 mois dans le groupe placebo (HR = 0,39, p = 0,000000067). Le délai médian avant de recourir à un nouveau traitement est allongé de 74 % (HR = 0,26, p = 0,000000019) : il n’est pas atteint sous vorasidenib et s’élève à 17,8 mois sous placebo.

Un profil de sécurité acceptable

Les événements indésirables de grade 3 ou plus (22,8 % sous vorasidénib versus 13,5 % sous placebo) étaient essentiellement l’augmentation de l’alanine aminotransférase (9,6 % versus 0 %), de l’aspartate aminotransférase (4,2 % versus 0 %), et les convulsions (4,2 % versus 2,5 %).

« Indigo est la première étude prospective randomisée de phase 3 portant sur une thérapie ciblée, dans le gliome avec mutation IDH de grade 2. Elle met en évidence le bénéfice clinique du vorasidenib, qui en allongeant la SSP permet de retarder le recours à la CT et la RT, se félicite le Dr Ingo K. Mellinghoff (New York). Des résultats d’une importance majeure qui pourraient en faire le nouveau standard thérapeutique ». Aux États-Unis, une procédure d’évaluation accélérée a été accordée au vorasidenib, en mars 2023.

(1) Mellinghoff I K et al, Abstract LBA1
(2) Mellinghoff I K et al. NEJM, June 4, 2023