Les recherches sur les thérapies protéiques se poursuivent

La mucoviscidose est due à des mutations du gène Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), situé sur le bras long du chromosome 7. Ce gène code pour la protéine CFTR, qui représente la principale voie de sécrétion des chlorures, mais qui a aussi de nombreuses autres fonctions (régulation du pH intracellulaire, glycosylation protéique, différenciation cellulaire, immunité innée...).

Les thérapies protéiques développées depuis quelques années suscitent de nombreux espoirs. Elles ciblent directement l’anomalie moléculaire, qui varie selon le type de mutation : absence de production de la protéine, dégradation de la protéine produite ou dysfonction de cette protéine.

C’est cette dernière voie qui a bénéficié d’une avancée thérapeutique majeure, avec la normalisation de la fonction de la protéine grâce à une molécule correctrice, l’ivacaftor. Chez les patients ayant la mutation G551D, ( 5 à 7 % des cas), cette molécule permet de normaliser la physiologie pulmonaire. « Nous avons également pu montrer ses bénéfices dans les cas extrêmes, très sévères ou peu sévères, précise le Dr Isabelle Sermet-Gaudelus. Certains patients qui étaient en attente de transplantation ont pu quitter les listes et chez les enfants peu symptomatiques ou âgés de moins de deux ans, le traitement s’accompagne d’une prise de poids ».

Le suivi observationnel réalisé depuis l’autorisation de mise sur le marché du médicament a mis en évidence une disparition du pyocyanique chez de nombreux patients, résultat majeur puisque ce facteur est directement corrélé à la survie.

La molécule a été testée dans d’autres mutations analogues, avec une normalisation sudorale et une amélioration de la fonction respiratoire.

Des bénéfices respiratoires ont été observés avec l’association de l’ivacaftor à une molécule correctrice chez les sujets ayant une délétion du 508è acide aminé, soit 85 % des patients. « Pour la première fois, on a pu montrer 5 à 7 % de correction de la fonction respiratoire, note le Dr Sermet-Gaudelus.  Un tiers des patients s’améliorent de 10 %, ce qui est un signal encourageant ».

Les recherches se poursuivent. Le laboratoire Vertex teste désormais une molécule plus puissante et aujourd’hui sept industriels sont impliqués dans la recherche de correcteurs.

Les essais de thérapie de l’ARN messager, où les mutations sont liées à des codons stop prématurés, ont donné des résultats décevants, qui pourraient être expliqués par l’association de l’ataluren à un aminoside. Un nouvel essai avec l’ataluren est en cours chez des patients ne recevant pas d’aminoside.

D’après un entretien avec le Dr Isabelle Sermet-Gaudelus, hôpital Necker-Enfants malades, Paris.